基于红细胞膜自组装的纳米材料用于动脉粥样硬化精准诊疗一体化的研究

Atherosclerotic vascular disease is the first killer of human life and health while its pathogenesis is complex. Application of single gene, pathway, or drug is not effective yet. What’s more, conventional drugs are short of targeting and diagnostic function. On the basis of the polyethylenimine-cyclodextrin (PEI-CyD) nanomaterials synthesized in our previous research, PEI-CyD is self-assembled with the hydrophobic drug neutrophil elastase inhibitor (GW311616A) via host-guest interaction, carried with FITC labeled CD146-siRNA and encapsulated by VCAM-1-specific ligand-modified red blood cell membrane, eventually forming a Red blood cell membrane encapsulated (R), Oligopeptide-guided (O), Molecular imaging , Multiple pharmacological effects (M) multifunctional delivery system (ROMM). ROMM system will produce triple synergistic efficacy with the carrier itself, therapeutic drug and functional gene in atherosclerotic plaque via targeted delivery, fluorescence imaging and controlled release. Our study will illustrate the morphological structure, pharmacokinetics, targeting and biological effects of ROMM and elucidate the multiple mechanisms of ROMM by in vivo / in vitro experiments. This study will provide new insights for the precision diagnosis and treatment of atherosclerotic diseases by nanomaterials.

动脉粥样硬化性血管疾病是人类生命健康的头号杀手，其发病机制复杂，单基因、通路、药物的应用效果尚不够显著，且常规药物缺乏靶向性和诊断功能。本研究在课题组前期合成的聚乙烯亚胺-环糊精基础上，通过主客体组装技术将疏水药物中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂GW311616A插入到环糊精的空腔中，载体运载 CD146-siRNA-FITC后形成纳米粒；然后通过VCAM-1特异性配体修饰的红细胞膜包裹纳米粒，最终形成具有红细胞膜包裹（R）、动脉粥样斑块靶向性（O）、分子成像（M）、多重药理功效（M）的ROMM纳米材料。ROMM将通过靶向输送、荧光成像、控制释放，定点高效地作用于动脉粥样斑块，并发挥载体本身、药物、基因的三重协同治疗效果。研究将从体内/体外实验明确ROMM的形态结构、药代动力学、靶向性以及生物学效应，阐明其在治疗过程中的多重机制。本研究将为纳米材料用于动脉粥样硬化疾病精准诊疗一体化提供新的思路。

以动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）为基本病理基础的血管性疾病是威胁人类生命健康的“头号杀手”。其发病机制复杂，单基因、通路、药物的应用效果尚不够显著，且常规药物缺乏靶向性功能。本研究合成了聚乙烯亚胺-环糊精（PC）高分子材料，通过主客体组装技术将疏水药物中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂GW311616A插入到环糊精的空腔中，通过静电作用运载CD146的siRNA后形成纳米粒；然后通过细胞膜包裹纳米粒，最终制备了Mem@PCGW/siRNA纳米材料体系并优化了制备工艺，完成了结构和理化性质的表征。验证了该体系的巨噬细胞、内皮细胞靶向能力和功能基因沉默能力。结果表明，Mem@PCGW/siRNA纳米材料体系具有良好的巨噬细胞、内皮细胞靶向能力，且在内皮细胞上有较好的CD146基因沉默效果，有望携带功能基因实现动脉粥样硬化靶向治疗，为动脉粥样硬化靶向治疗提供研究基础。. 同时，在积极探索动脉粥样硬化治疗过程中关注到脂质摄入在该疾病的发生发展中扮演了重要角色，于是制备了一种质子化改性的蒙脱石（H-MMT），利用H-MMT改变脂质吸收和代谢，以高脂饲养的金黄地鼠为动物模型，灌胃给药H-MMT，系统性评价了H-MMT改善代谢综合征、预防动脉粥样硬化以及胃粘膜保护作用。证明该多功能H+改性蒙脱石在治疗代谢综合征和胃粘膜保护的临床应用中有着巨大潜力。

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