宿主蛋白CNOT1依赖Tat调控HIV-1转录和潜伏的机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:31900132
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:25.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:C0107.病毒学
- 结题年份:2022
- 批准年份:2019
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2020-01-01 至2022-12-31
- 项目参与者:--
- 关键词:
项目摘要
HIV-1 latency is the major obstacle for HIV-1 cure. The control of HIV-1 transcription is the key for HIV-1 latency. Deep understanding of HIV-1 latency is important for eradiation of HIV-1 reservoir. The applicant found that CNOT1 can bind LTR and interact with Tat. CNOT1 knockdown specifically inhibits Tat-activated HIV-1 transcription. CNOT1 is the subunit of CCR4-NOT complex, which can interact with Pol II and stimulate transcription. Thus, we speculated that CNOT1 is recruited by Tat to LTR for HIV-1 transcriptional control through regulating Pol II activity. However, the detail mechanism is unclear. On the basis of the current work, by upregulation/downregulation of CNOT1 level in the HIV-1 latency cell model, in combined with the high-throughput sequencing, we aim to clarify the role of CNOT1 in the activation of HIV-1 transcription and inhibition of HIV-1 latency. In combined CNOT1 mutagenesis with Co-IP, we will reveal the mechanism on the inhibition of HIV-1 latency by CNOT1. This study will help us to better understand the mechanism of HIV-1 latency and provide potential targets for anti-latency drug design.
HIV-1潜伏感染是艾滋病难以治愈的重要原因,认识其潜伏机制对寻找清除HIV-1的方法至关重要。HIV-1转录调控是影响其潜伏与否的关键,但我们对这个过程的理解有限。申请人前期发现CNOT1结合HIV-1长末端重复序列(LTR),并与HIV-1 Tat互作;敲低CNOT1特异性抑制Tat激活的病毒转录。已知CNOT1所在的CCR4-NOT复合体可与Pol II结合激活转录,据此推测,CNOT1被Tat招募到LTR,很可能通过与Pol II互作激活HIV-1转录。本项目旨在前期基础上,在HIV-1潜伏细胞模型中上/下调CNOT1,结合RNA-Seq分析,明确CNOT1激活HIV-1转录从而抑制HIV-1潜伏;通过突变体构建、蛋白质互作,解析CNOT1与Pol II的互作模式,进而揭示CNOT1抑制HIV-1潜伏的分子机理。研究将有助于加深理解HIV-1潜伏机制,为抗潜伏药物设计提供潜在靶标。
结项摘要
寻找艾滋病治愈途径是全球公共卫生领域迫切需要解决的关键问题,鉴定新型HIV-1转录调控因子并揭示其作用机制是探索艾滋病治愈途径的重要基础。申请人前期发现CNOT1结合HIV-1长末端重复序列(LTR),敲低CNOT1特异性抑制HIV-1Tat激活的病毒转录。因此,本项目旨在深入揭示CNOT1调控HIV-1转录和潜伏的机制。根据文献报道CNOT1与Pol II互作,且我们进一步验证CNOT1仅特异性调控Tat激活而非JQ-1和Prostrain激活的HIV-1转录。因此,我们集中在研究CNOT1是否可与调控Pol II活性的与Tat结合的宿主蛋白互作而激活HIV-1转录。首先,我们通过免疫共沉淀发现CNOT1及其所在复合体CCR4-NOT的多个亚基包括(CNOT2、CNOT6、CNOT7和CNOT10),均可与控制HIV-1转录关键的宿主复合体P-TEFb(包括CCNT1和CDK9两个亚基)互作。其次,通过染色体免疫共沉淀实验,我们发现瞬时转染Tat入细胞可显著增强CNOT1在LTR区域的结合,并且上调CNOT1表达可显著增强Pol II在LTR区域的结合。最后,我们发现下调或上调CNOT1表达可显著影响CCNT1蛋白水平而并非转录水平;反之,下调或上调CCNT1水平亦可显著影响CNOT1蛋白水平而并非转录水平,说明二者在结合后有相互稳定的功能。因此,与我们的假设一致,本项目证明CNOT1激活HIV-1转录的分子机制是通过与P-TEFb互作而被Tat招募至LTR区域,从而可促进Pol II在LTR区结合行使激活HIV-1转录的作用。国内外尚未见CNOT1在调控HIV-1转录中的作用和机制报道。因此,本项目研究结果将有助于我们加深理解HIV-1转录和潜伏的分子机制,创新性地证明宿主蛋白CNOT1很可能成为抗艾滋药物研发的新型靶标,为艾滋病治愈策略的研究提供新思路。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(3)
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