PKR在登革病毒诱导干扰素合成过程中的调控作用与分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171576
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    张萍
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H2106.虫媒病毒与感染
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

登革病毒（DENV）感染引起的疾病是世界上感染人数最多，威胁最严重的虫媒传染病之一，然而目前登革病毒病的致病和免疫机理尚不明确。PKR蛋白激酶是申请人最近发现的一个免疫相关蛋白，在多种病毒诱导的天然免疫信号转导过程中具有重要的调控作用。那么PKR是否也参与调控了DENV诱导的免疫应答呢？我们的预实验结果提示，在DENV易感细胞肝癌细胞中PKR的沉默可显著性降低病毒感染诱导的干扰素合成水平。由此，本项目拟通过RNAi技术建立多个不同组织来源的PKR沉默细胞株，进一步确立PKR与DENV诱导干扰素合成的相关性；并利用RNAi、过表达、点突变、基因转染、抑制剂阻断、实时定量PCR等技术深入研究PKR调控的分子机制，以揭示DENV与PKR,干扰素之间的相互关系。本项目的实施将有助于透彻阐明DENV感染的免疫机理，同时为预防和治疗登革病毒病提供新的作用靶点。

结项摘要

本课题从抗病毒蛋白PKR与登革病毒的关系展开，进行了系列研究，取得的主要成果包括：.1，首次报道了PKR负调控登革病毒感染诱导的干扰素产生（PLoS One, 2013）。.2，阐明PKR通过RIG-I,IPS1调控先天免疫信号转导通路，影响下游IRF-3,MAPK和NF-kappaB等转录调控蛋白的激活水平，从而完成其负调控干扰素的产生（PLoS One, 2013）。.3，证实PKR沉默对于登革病毒复制水平没有显著影响；并发现PKR磷酸化发生于登革病毒感染的晚期（PLoS One, 2013; Arch. Virol. 2015）。.4，发现PKR相互作用蛋白RHA是登革病毒复制过程中的重要宿主因子，推测病毒RNA可以招募RHA，RHA为病毒基因组RNA的复制环化提供桥接作用。.5，证实PKR与固有免疫关键蛋白IPS-1发生相互作用，IPS-1促进PKR二聚化和激活，来调控病毒诱导的应激颗粒产生（Journal of Cell Science, 2014）；而不同长度的dsRNA刺激应激颗粒的形成是依赖与其激活PKR的能力（热带医学杂志，2014）。.6，报道登革病毒可诱导宿主miR-146a的表达，miR-146a通过靶向固有免疫接头蛋白，负调控干扰素产生，最终病毒得以复制（Journal of Infection, 2013）。.7，筛选获得了与登革病毒NS4A相互作用的宿主蛋白,并阐明了eIF4A蛋白通过与NS4A发生相互作用，调控PKR磷酸化，促进病毒复制的分子机制（中华微生物与免疫学杂志，2013；Biochemical and Biophysical Research Communications， 2015；热带医学杂志，2015）。.8，报道固有免疫受体MDA5在另两个固有免疫应答过程(应激颗粒和自噬)中发挥了关键的作用（Biological Chemistry， 2016）. 总之，本课题围绕宿主蛋白PKR，RHA，miRNA与登革病毒之间的相互关系进行了深入的探索。阐明了PKR负调控由登革病毒感染引起的干扰素信号通路的分子机制，而登革病毒利用宿主元件抑制干扰素的产生和病毒蛋白抑制PKR激活。这些工作揭示了登革病毒通过多种方式拮抗、逃逸与利用宿主固有免疫，丰富了宿主与登革病毒之间的相互关系，并为抗病毒药物的开发提供新靶点。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
与登革病毒NS4A蛋白相互作用的宿主蛋白的鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    热带医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈小燕;夏君;刘静宇;张萍
  • 通讯作者：
    张萍
Melanomadifferentiation-associated gene 5 is involved in theinduction of stress granules and autophagy by protonophore CCCP.
黑色素瘤分化相关基因 5 参与质子载体 CCCP 诱导应激颗粒和自噬。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Biological Chemistry
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yang; Chao;Gao; Huixin;Zhou; Shili;Zhang; Ping
  • 通讯作者：
    Ping
Dengue virus up-regulates expression of notch ligands Dll1 and Dll4 through interferon-beta signalling pathway.
登革热病毒通过干扰素-β信号通路上调Notch配体Dll1和Dll4的表达。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Immunology
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Wu; Siyu;Pu; Jieying;Huang; Xi;Zhang; Ping
  • 通讯作者：
    Ping
病毒感染与真核细胞应激颗粒
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张佩芬;夏君;李玉叶;张萍
  • 通讯作者：
    张萍
miR-146a facilitates replication of dengue virus by dampening interferon induction by targeting TRAF6
miR-146a 通过靶向 TRAF6 抑制干扰素诱导来促进登革热病毒的复制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Infection
  • 影响因子：
    28.2
  • 作者：
    Feng; Lianqiang;Jiang; Lifang;Zhang; Ping;Huang; Xi
  • 通讯作者：
    Xi

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  • 通讯作者：
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    --
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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