金思维对APPV717I转基因小鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化及其SUMO通路的影响

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30973738
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    时晶
  • 依托单位：
    北京中医药大学
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

Tau蛋白的过度磷酸化是AD 的核心病变，SUMO化和去SUMO化的失衡是tau蛋白过度磷酸化的关键环节，是AD发病机理中Aβ淀粉样级联反应的下游机制。本课题将在观察金思维有效部位组合物对APPV717I转基因小鼠行为学变化、海马神经元病理改变（神经元、突触、神经纤维缠结）、Tau蛋白磷酸化水平（Tau、PHF-1）、主要蛋白激酶（GSK-3β、cdk5）和蛋白磷酸酯酶（PP 1、PP2A）的影响基础上，进一步观察对SUMO修饰化途径相关蛋白（SUMO-1、UBa1、UBC9）表达的影响，从行为学、病理形态及分子水平探索金思维影响Tau蛋白过度磷酸化相关调控因素的作用机制，为金思维防治AD的临床应用提供新的依据。

结项摘要

Tau蛋白的过度磷酸化是AD的核心病变，SUMO化和去SUMO化的失衡是tau蛋白过度磷酸化的关键环节。本课题在观察金思维有效部位组合物对APPV717I转基因小鼠行为学变化、海马神经元病理改变、Tau蛋白磷酸化水平、主要蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的影响基础上，从行为学、病理形态及分子水平探索金思维影响Tau蛋白过度磷酸化相关调控因素的作用机制。研究采用3月龄APPV717I转基因小鼠，分为模型组、盐酸多奈哌齐组和金思维大、中、小剂量组，连续给药8个月，得出以下结论：.(1)减少脑内总tau蛋白含量，减少异常磷酸化tau蛋白含量：金思维各剂量组均可减少APPV717I转基因小鼠脑内总tau蛋白含量，金标准盐酸多奈哌齐组与GEPT大剂量组的疗效相似。说明GEPT可通过减少脑内总tau蛋白含量来治疗AD，并且可能存在剂量依赖性。.(2)减少周期蛋白依赖性激酶-5（cdk5）及糖原合成激酶3-β（GSK-3β）表达水平，减少tau蛋白的异常磷酸化：应用各剂量GEPT治疗后cdk5均明显下降，与多奈哌齐组含量相似。金思维能有效地减少APPV717I转基因小鼠脑皮质内的GSK-3β表达水平，并且给药8个月的疗效明显优于给药４个月。说明GEPT可能通过减低cdk5及GSK-3β含量来控制tau蛋白的异常高度磷酸化，但疗效并不随着剂量的增大而增加。.(3)增加小鼠脑内神经元蛋白磷酸酶2A（PP2A）表达水平，增加P-tau蛋白的去磷酸化：金思维小、中、大剂量组小鼠能增加海马神经元PP2A表达，且疗效接近金标准药多奈哌齐组。.(4)增加突触前后相关蛋白的表达，改善突触结构，改善学习记忆能力：金思维给药4个月和8个月时都能改善APP转基因小鼠海马CA1区的突触结构，包括突触数量增加，突触界面曲率变大，突触前活性带长度和突触后致密区厚度增加。提高APPV717I转基因小鼠的空间学习记忆能力。.以上结果揭示了中药补肾活血化痰法治疗AD具有减少脑内总Tau蛋白含量，增加磷酸化tau的去磷酸化相关酶的表达，减少tau蛋白异常磷酸化酶的表达，从而具有多靶点抑制脑内磷酸化Tau水平，改善小鼠学习记忆能力。.该成果先后获得国家科学技术进步奖一等奖1项、北京市科学技术奖一等奖1项、发表论文6篇，在SCI收3篇，培养博士研究生5名，硕士研究生7名，参编《中国痴呆诊疗指南》一部。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（1）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
活血化瘀中药治疗轻中度血管性痴呆的有效性:随机、双盲、安慰剂平行对照试验(英文)
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  • 作者：
    魏明清;田金洲;时晶;马福云;苗迎春;王永炎;Ming-qing Wei1, Jin-zhou Tian1, Jing Shi1, Fu-yun
  • 通讯作者：
    Ming-qing Wei1, Jin-zhou Tian1, Jing Shi1, Fu-yun
中药金思维对APPV717I转基因小鼠早期学习记忆能力和CaMK Ⅱ表达水平的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
    尹龙;田金洲;时晶;王蓬文;孔明望;曾垂友;任映;YIN Long1,TIAN Jin-zhou1,SHI Jing1,WANG Peng-wen2,;2Pharmacological Laboratory of Chinese Materia Med
  • 通讯作者：
    2Pharmacological Laboratory of Chinese Materia Med
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中西医结合学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    时晶;魏明清;马福云;苗迎春;田金洲;Jing Shi,Ming-qing Wei,Fu-yun Ma,Ying-chun Miao,Ji
  • 通讯作者：
    Jing Shi,Ming-qing Wei,Fu-yun Ma,Ying-chun Miao,Ji
The Influence of Chinese Herbal Formula GEPT on the Expression of GSK-3 in Brain Cortex of APPV717I Transgenic Mice
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Traditional Chinese Medicine
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Shi J;Tian JZ*;Zhang XK;Zeng CY;Wei MQ;Wang PW;Wang YY
  • 通讯作者：
    Wang YY
The utility of the Hopkins Verbal Learning Test (Chinese version) for screening dementia and mild cognitive impairment in a Chinese population.
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2012-11-07
  • 期刊：
    BMC neurology
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Shi J;Tian J;Wei M;Miao Y;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y

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其他文献

金思维提取物对APPV717I转基因小鼠早期学习记忆和突触结构与功能的影响
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健脑安对短暂脑缺血后海马区IL-1β和CRF蛋白异常表达的影响
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  • 作者：
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    王永炎

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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