应用类人化仓鼠模型探讨IDOL在脂代谢和动脉粥样硬化中的作用和机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700386
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    高明明
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Atherosclerosis (AS) and AS associated cardiovascular and cerebrovascular disease serious damage human health. Hypercholesterolemia is an independent risk factor for AS. Low density lipoprotein receptor (LDLR) is an important protein that regulate plasma cholesterol levels. Idol is a newly identified target gene of liver X receptor (LXR). It mediate LDLR ubiquitination and degradation in the lysosome. LXR-Idol-LDLR axis play an important role in lipid metabolism. Idol dysfunctional mutation in humans display decreased plasma LDL-C level. While because the huge difference of LXR-Idol-LDLR axis between mice and humans, Idol deficient mice did not have phenotype. The impacts of Idol deficiency on the whole body lipid metabolism and AS are not clear, yet. Hamsters are very similar to humans in lipid metabolism and will be the ideal animal model for the study of LXR-Idol-LDLR axis. Based on the establishment of the first gene modified hamster model in the world, we intend to use the newly generated human-liked Idol and LDLR knockout hamster model, combined with adeno-associated virus 8 (AAV8) expression system, explore the role of LXR-Idol-LDLR axis in whole body lipid metabolism and its influence on AS and the possible mechanism.
动脉粥样硬化（AS）及其所致的心脑血管疾病严重危害着人类健康。高胆固醇血症是促进AS发生发展的独立危险因素，而低密度脂蛋白受体（LDLR）是调节血浆胆固醇水平的重要蛋白。Idol是新发现的核受体肝X受体（LXR）的靶基因，体外实验证实Idol可介导LDLR泛素化并在溶酶体降解，以LXR-Idol-LDLR轴方式调控胆固醇代谢。人群研究报道，Idol突变者血浆LDL-C水平明显降低。但小鼠LXR-Idol-LDLR轴反应性与人类不同，Idol缺失小鼠没有表型，因此Idol缺陷对整体脂代谢和AS的影响及机制不明。仓鼠的脂代谢特点与人类高度相似，将是研究LXR-Idol-LDLR轴的理想模型。申请人在制备了国际首例基因工程仓鼠基础上，拟应用新近构建成功的类人化Idol和LDLR敲除仓鼠，结合腺相关病毒8表达系统，探讨LXR-Idol-LDLR轴在整体脂代谢中的作用及其对AS的影响和可能机制。

结项摘要

动脉粥样硬化（AS）及其所致的心脑血管疾病严重危害着人类健康。高胆固醇血症是促进AS发生发展的独立危险因素，而低密度脂蛋白受体（LDLR）是调节血浆胆固醇水平的重要蛋白。Idol可介导LDLR泛素化并在溶酶体降解，以LXR-Idol-LDLR轴方式调控胆固醇代谢。仓鼠的脂代谢特点与人类高度相似，将是研究LXR-Idol-LDLR轴的理想模型。本项目应用类人化Idol敲除仓鼠模型，探讨LXR-Idol-LDLR轴在整体脂代谢中的作用及其对AS的影响和可能机制。.我们发现Idol敲除仓鼠与Idol敲除小鼠类似，肝脏LDLR的表达以及血浆LDL-C水平均无明显变化。LXR激动剂GW3965也没能诱导仓鼠肝脏Idol的表达。可见LXR-Idol-LDLR轴在仓鼠上的反应性较差。虽然Idol敲除仓鼠血LDL-C水平没有变化，但血TG较WT仓鼠明显降低。通过口服脂肪负荷、静脉脂肪负荷以及VLDL分泌实验证实，Idol敲除仓鼠血TG降低是由于TG清除加快引起的。可能与脂肪组织CD36表达上调有关。.为了研究Idol缺陷对AS的影响，我们将Idol敲除仓鼠杂交到AS易感的LDLR杂合子仓鼠背景上，之后给予高脂饲料（10% 猪油，0.5%胆固醇）喂饲16周。检测血脂和AS情况，发现两组AS无显著差异。虽然以往报道显示Idol主要通过LDLR途径调节脂质代谢，但我们惊喜的发现，Idol-LDLR双基因敲除仓鼠（DKO）血浆TC和TG均显著低于LDLR单基因敲除仓鼠。12月龄老年LDLR敲除仓鼠可出现自发性AS，我们发现DKO仓鼠的主动脉AS病变明显少于LDLR单敲仓鼠。可见，Idol对血脂和动脉粥样硬化的调控存在不依赖于LDLR的其他机制。.本项目可为基于Idol的降脂药物研发提供新思路，并提供基因工程仓鼠模型。Idol相关研究工作已整理，待发表。其他相关论文已发表9篇（英文SCI 7篇，中文2篇）。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ApoC2 deficiency elicits severe hypertriglyceridemia and spontaneous atherosclerosis: A rodent model rescued from neonatal death
ApoC2 缺乏引起严重的高甘油三酯血症和自发性动脉粥样硬化：从新生儿死亡中拯救出来的啮齿动物模型
  • DOI：
    10.1016/j.metabol.2020.154296
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Gao, Mingming;Yang, Chun;Xian, Xunde
  • 通讯作者：
    Xian, Xunde
Surgical fat removal exacerbates metabolic disorders but not atherogenesis in LDLR-/- mice fed on high-fat diet
手术脂肪去除会加剧高脂饮食的 LDLR(-/-) 小鼠的代谢紊乱，但不会加剧动脉粥样硬化。
  • DOI：
    10.1038/s41598-019-54392-8
  • 发表时间：
    2019-11-28
  • 期刊：
    SCIENTIFIC REPORTS
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Liu, Lin;Liang, Chenxi;Gao, Mingming
  • 通讯作者：
    Gao, Mingming
AAV-Mediated ApoC2 Gene Therapy: Reversal of Severe Hypertriglyceridemia and Rescue of Neonatal Death in ApoC2-Deficient Hamsters
AAV 介导的 ApoC2 基因治疗：逆转 ApoC2 缺陷仓鼠的严重高甘油三酯血症并挽救新生儿死亡
  • DOI：
    10.1016/j.omtm.2020.07.011
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Mol Ther Methods Clin Dev
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chun Yang;Wenhong Tian;Sisi Ma;Mengmeng Guo;Xiao Lin;Fengying Gao;Xiaoyan Dong;Mingming Gao;Yuhui Wang;George Liu;Xunde Xian
  • 通讯作者：
    Xunde Xian
VPS13: A lipid transfer protein making contacts at multiple cellular locations.
VPS13：一种在多个细胞位置接触的脂质转移蛋白。
  • DOI：
    10.1083/jcb.201808151
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    The Journal of cell biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gao M;Yang H
  • 通讯作者：
    Yang H
The biogenesis of lipid droplets: Lipids take center stage
脂滴的生物发生：脂质占据中心舞台
  • DOI：
    10.1016/j.plipres.2019.100989
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    PROGRESS IN LIPID RESEARCH
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Gao, Mingming;Huang, Xun;Yang, Hongyuan
  • 通讯作者：
    Yang, Hongyuan

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技术引进和自主研发对中国制造业企业创新绩效影响模拟
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    高明明;徐克达;南敬昌
  • 通讯作者：
    南敬昌

其他文献

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高明明的其他基金

ORP2在脂肪细胞胆固醇转运中的作用：调节脂肪功能和胰岛素抵抗
  • 批准号：
    31771306
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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