甲羟戊酸途径对缺血性心肌病心室肌细胞钙稳态的影响及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81100167
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    杨莹
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0209.心力衰竭
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

本项目拟采用乳鼠缺氧心室肌细胞及大鼠心肌梗死后缺血性心肌病模型，观察甲羟戊酸途径对缺血性心肌病心室肌内钙稳态的影响。拟先后采用体外干预及在体观察甲羟戊酸途径的关键酶HMG-CoA还原酶，FPP合成酶及甲羟戊酸途径中重要的小G蛋白Rac1，RhoA，Ras在缺血心室肌细胞中的表达情况，并通过相应抑制剂阐明甲羟戊酸途径中影响缺血性心肌病心室肌细胞钙稳态的具体作用位点是否涉及HMG-CoA还原酶，FPP合成酶及Rac1，RhoA，Ras。同时明确甲羟戊酸途径影响缺血性心肌病心室肌细胞钙稳态的机制是否与其影响RyR2表达及功能状态有关。该研究将为深入系统地阐明甲羟戊酸途径对缺血性心肌病心室肌细胞钙稳态的影响及其机制提供理论依据，进而为缺血性心肌病患者临床治疗提供基础性的新思路。此外，将为改善缺血性心肌病患者的心功能和降低猝死提供新的治疗靶点。

结项摘要

甲羟戊酸途径关键酶及重要小G蛋白在缺血性心肌病钙稳态调节中可能起到重要作用。目前国内外缺乏对该方面的研究。我们针对甲羟戊酸途径是否影响缺血性心肌病心室肌细胞RyR2表达与功能状态及其关键作用位点进行了深入研究。我们通过离体培养缺氧心室肌细胞及大鼠心肌梗死后缺血性心肌病模型，观察抑制上述模型中甲羟戊酸途径关键酶及重要小G蛋白后心室肌细胞RyR2表达及功能状态的变化，发现甲羟戊酸途径上游HMG-CoA还原酶、FPP合成酶及小G蛋白RhoA、Ras可能通过直接作用于FKBP12.6的转录及翻译过程逆转急性缺氧后心室肌细胞内FKBP12.6 mRNA水平的下降，同时通过上调 RyR2的mRNA表达，起到稳定钙通道的作用，进而对心室肌细胞内钙稳态调节起到有益作用。而Rac途径可能存在转录后编辑或其他间接调控机制。该结论证明甲羟戊酸途径，尤其是上游HMG-CoA还原酶及FPP合成酶在心室肌细胞内钙稳态调节中具有重要作用，小G蛋白RhoA、Ras也部分参与了钙稳态的调控过程，Rac途径的影响尚不能明确。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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