CASP8基因启动子区遗传变异在外周T细胞淋巴瘤凋亡和自噬通路中的作用及其临床意义

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基本信息

  • 批准号：
    30901744
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    杨晟
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    周生余； 于典科； 王小兵； 施薇； 李坚； 赵玲娣； 刘鹏； 林华； 樊英；
  • 关键词：
    自噬淋巴瘤遗传变异凋亡

项目摘要

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤，是我国常见的淋巴瘤类型，病理机制复杂，研究进展缓慢，治疗效果不佳。凋亡与自噬异常是恶性肿瘤的重要病理生理机制，且与治疗耐药和患者预后相关，凋亡相关半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)是连接凋亡与自噬通路的重要分子。我们的前期研究发现，CASP8基因的启动子区存在的-652位的AGTAAG插入/缺失多态影响PTCL的凋亡及相关蛋白表达,并与PTCL病例的恶性生物学行为和化疗疗效相关。本研究拟从DNA和蛋白水平，通过细胞生物学实验和临床病例分析，研究T细胞淋巴瘤细胞株中这一遗传变异引起的凋亡活性改变及其分子机制，探讨其在自噬作用和肿瘤耐药中的意义，为发现更有针对性的治疗靶点和预后判断指标提供新的线索。

结项摘要

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤，是我国常见的淋巴瘤类型，病理机制复杂，研究进展缓慢，治疗效果不佳。我们的前期研究初步提示，CASP8基因启动子区存在的-652位的AGTAAG插入/缺失多态影响PTCL的凋亡及相关蛋白表达，并与PTCL病例的恶性生物学行为和化疗疗效相关。本研究首先考察了CASP-8基因多态各基因型在T细胞淋巴瘤患者和健康人中的分布，确证CASP-8的遗传学多态性与PTCL易感性相关。研究明确了Jurkat细胞系为del/del型，而Hut-102细胞系为ins/ins型。Jurkat细胞对化疗药物的反应性更差，提示del/del基因型的PTCL细胞可能对化疗较不敏感。通过电转染，将ins/ins基因型导入到del/del原型Jurkat细胞系中，建立了变异型Jurkat细胞系。ins/ins基因型Jurkat细胞系较del/del基因型Jurkat细胞系的凋亡率更高。QT-PCR显示ins/ins型Jurkat细胞系中caspase8的mRNA表达量升高。Western Blot结果提示ins/ins型Jurkat细胞系与del/del型相比，Caspase-8下游信号通路活性增强。在89例临床病例中，ins/ins基因型在男性患者中更为少见。CASP8各基因型PTCL患者无进展生存期和总生存期间的差异未达到统计学显著性，这可能与病例数较少和PTCL异质性较强有关，仍有必要在更均一的病例和更大的样本中进一步研究，有可能在某些亚型或特定临床状况下具有预后意义。研究结果提示，CASP-8 基因多态性可能与外周T细胞淋巴瘤的凋亡活性和化疗反应性相关，也与特定的患者临床特征相关，这为进一步研究CASP8基因多态性在T细胞淋巴瘤的发生和治疗反应性中的作用提供了新的理论基础，也为发现更有针对性的临床疗效预测指标和预后判断指标提供了新的线索。

项目成果

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其他文献

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    --
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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