miR-26a靶向Dectin-2调控巨噬细胞炎症免疫反应在心肌缺血再灌注损伤中的作用和机制

Immuno-inflammatory responses induced by pattern recognition receptors (PRRs) are closely involved in the process of myocardial Ischemia/Reperfusion (IR) injury. The present study indicated that Dectin-2, a major C-type lectin-like receptors of the PRRs, was highly induced in cardiac macrophages at the early stage of myocardial IR injury. Activation of Dectin-2 promoted the expression of M1 macrophage-related cytokines and neutrophil chemotactic factors, leading to the excess infiltration of neutrophils into the heart and subsequent deterioration. Results from gene microarray, target prediction and cell transfection implied that miR-26a participated in inhibiting myocardial IR injury through the negative regulation of inflammation induced by macrophage Dectin-2. In addition, miR-26a transgenic mice enjoyed less infarct size and better cardiac function after myocardial IR injury compared with wide-type ones. In the future study, we will investigate the expression profile of miR-26a in post-IR heart, the mechanisms of regulating miR-26a by NF-κB, the involvement of macrophage miR-26a in myocardial IR injury, the mechanisms of miR-26a/Dectin-2 pathway during the regulation of macrophage polarization and cytokine expression and the clinical correlation between miR-26a and acute myocardial infarction.

固有免疫相关模式识别受体（PRRs）介导的炎症免疫反应参与心肌缺血再灌注（IR）损伤。我们发现，心肌IR损伤早期心脏巨噬细胞特异性高表达PRR成员Dectin-2，促进其表达M1巨噬细胞相关炎症因子和中性粒细胞趋化因子，进而促进中性粒细胞向心脏聚集，共同介导IR损伤。进一步研究证实，miR-26a负调控巨噬细胞Dectin-2介导的免疫炎症反应参与抑制心肌IR损伤，且miR-26a转基因小鼠IR后心梗面积和心功能较野生型小鼠均有显著改善，提示miR-26a靶向Dectin-2调控心肌IR后巨噬细胞炎症免疫反应。后续实验将探讨：心肌IR后miR-26a在心脏的表达谱；心肌IR后促炎因子调控miR-26a的分子机制；巨噬细胞miR-26a在心肌IR损伤中的作用； miR-26a靶向Dectin-2调控巨噬细胞极化和炎症因子表达的机制；从临床角度阐明miR-26a与急性心肌梗死的相关性。

背景：. 心肌梗死后的心脏重构可导致心肌梗死后心力衰竭的发生，严重影响患者预后和生存质量。研究发现，固有免疫系统中的单核-巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、和T细胞等均参与了心肌缺血性疾病的发生和发展。因此，阐明固有免疫反应在心肌缺血性疾病中的作用机制，可以为心肌梗死后心脏重塑的早期干预提供新的思路，进而减少心梗后心衰的发生。. 树突状细胞相关C型凝集素-2（dendritic cell-associated C-type lectin-2，Dectin-2）是C-型凝集素受体家族中的一员。Dectin-2表达在单核-巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞等髓系细胞。在前期研究中，我们分离出心肌梗死后不同时间点心脏中的巨噬细胞进行cDNA芯片分析，发现Dectin-2在心梗后第一天表达即升高非常明显，提示Dectin-2可能与M1型巨噬细胞的促炎功能有关。因此，本研究目的是探究Dectin-2是否在心肌梗死后心脏的修复和重塑中发挥作用并阐明可能的分子机制。.方法: 利用永久结扎小鼠冠状动脉前降支的方法，制作急性心肌梗死模型。通过比较野生型和Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积、基质重塑、心脏功能、生存曲线、以及相关细胞因子的表达量来探究Dectin-2在心肌梗死后心脏修复中的作用。.结果: . 与野生型小鼠相比，Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积，M1型和M2型巨噬细胞含量和比例均没有明显差异。但Dectin-2敲除小鼠梗死部位Ⅰ型胶原蛋白（CollagenⅠ）和Ⅲ型胶原蛋白（CollagenⅢ）生成增多，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）减少，室壁厚度增加，成纤维细胞迁移加快，肌成纤维细胞生成增多；心功能明显改善；心梗后存活率因为心脏破裂降低而增加。进一步研究发现，Dectin-2敲除小鼠心梗后心脏中Th1细胞，IL-12和IFN-γ均增加。.结论: . Dectin-2通过增加IL-12调节Th0细胞向Th1细胞分化，从而增加缺血心肌中的IFN-γ，最终导致心肌梗死后心脏破裂增加，损害心脏修复，加重心脏重塑。

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