新型柔性Aβ斑块分子探针及其结合模式研究

The deposition of Aβ plaques in the brain is the most important pathological feature of Alzheimer's disease (AD). Thus, the development of Aβ imaging agents for PET and SPECT could lead to early diagnosis of AD. To date, a large number of small molecules with highly rigid and planar features derived from Congo red, Thioflavin-T and plant pigments have been reported as Aβ imaging agents. However, most of these agents display slow wash-out rate from the brain and high nonspecific white matter uptake. In addition, there is no report of any Aβ imaging candidate for SPECT moving into clinical trial. In this project, based on our latest research achievements, we will attempt to break the conjugated backbone and make “out of box” innovation. Herein, a series of 18F and 125I labeled non-rigid planarity derivatives with flexible linkers will be designed, synthesized and evaluated as novel flexible Aβ imaging probes. The impact of various substituents and flexible linkers on the biological properties of the radiotracers will be investigated by binding assays, in vitro and in vivo autoradiography studies, in vivo biodistribution in normal mice and in vivo PET/SPECT imaging using APP-PS1 transgenic mice. The aim of this project is to screen out novel flexible Aβ imaging probes with potential clinical application. Furthermore, the binding mode between these flexible imaging probes and Aβ aggregates will be investigated to enable the rational molecular design of more useful imaging probes in the future.

脑内Aβ斑块沉积是阿尔茨海默症(AD)的重要病理特征，研制用于PET和SPECT显像的Aβ斑块显像剂，可以从分子水平上早期诊断AD。目前已报道的Aβ显像剂都是具有平面共轭刚性结构的刚果红、硫磺素-T或植物色素衍生物，存在脑清除慢、脑白质摄取高的问题，且还没有成功用于临床的SPECT类Aβ显像剂。本项目将在最近研究的基础上，突破Aβ斑块分子探针必须具有平面共轭刚性结构的传统认知，开发新一代的非共轭柔性新分子实体，拟设计、合成一系列18F和125I标记的具有不同柔性linker的柔性Aβ斑块显像剂，通过竞争结合实验、放射自显影实验、生物分布实验、转基因小鼠活体显像实验等多种方法深入研究不同取代基、不同柔性linker对其生物性能的影响，从中筛选出具有临床应用潜力的新型柔性Aβ斑块显像剂。同时，本项目还将通过药物设计软件探索它们与Aβ斑块的结合模式，为设计新的Aβ斑块分子探针提供理论基础。

脑内Aβ斑块沉积是阿尔茨海默症(AD)的重要病理特征，研制靶向于Aβ斑块的显像剂，可以从分子水平上早期诊断AD。目前已报道的Aβ显像剂都是具有平面共轭刚性结构的刚果红、硫磺素-T或植物色素衍生物，存在脑清除慢、脑白质摄取高的问题。本项目的主要目标是突破Aβ斑块分子探针必须具有平面共轭刚性结构的传统认知，开发新一代的非共轭柔性新分子实体，探索它们与Aβ斑块的结合模式，为设计新的Aβ斑块分子探针提供理论基础，并从中筛选出具有临床应用潜力的新型柔性Aβ斑块显像剂。根据研究计划，我们完成了以下几方面研究：（1）设计并构建了具有非共轭柔性结构的二苯氧基醚类柔性化合物库(共包括171个分子)，结构特征为两个苯环之间连接四种不同的柔性 Linker，主要包括：饱和直烃链(n = 2 - 12)、聚乙二醇链(PEG，n = 2 - 5)、哌嗪烃链和氟代饱和直烃链。另外，我们还不断调整和改变苯环上取代基的种类和位置。（2）通过竞争结合实验测定了它们与Aβ聚集体的活性，并探讨了取代基以及柔性Linker对亲和力的影响，并进一步解释了这类柔性探针与Aβ斑块的结合模式，对现有的认知进行了完善和补充。（3）选择了与Aβ斑块具有高亲和力和选择性的分子进行放射性核素标记，通过小鼠生物分布实验、人脑切片体外放射自显影等验证了它们与Aβ斑块的高亲和力和选择性，并优选出了具有临床应用价值的放射性碘标记的Aβ斑块显像剂[125I]1，与之前报道的[125I]IMPY相比，[125I]1具有更好的穿透血脑屏障能力。（4）在研究柔性Aβ斑块分子探针的同时，我们还开展了其他18F和99mTc标记Aβ斑块显像剂以及近红外光学Aβ斑块分子探针的研究，取得了阶段性的成果，特别是部分近红外探针表现出优异的性质，已经在相关企业实现了商品化，并应用到国内外多个课题组的研究当中。

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