脂代谢紊乱基因修饰小鼠的活体磁共振脂肪成像和波谱研究

脂肪代谢紊乱与肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化等病理变化密不可分，其中，脂肪组织、细胞处于十分重要的地位。活体上准确评价脂肪组织以及非脂肪组织的异位脂肪沉积，对以上相关疾病诊断和治疗方案选择、疗效监测均有重要意义。本项目拟采用高场7.0 T Micro-MR仪，综合应用MRI水脂分离技术和MRS，在两种脂肪代谢异常的基因修饰小鼠：LPL基因缺陷严重高甘油三酯模型以及Perilipin基因缺陷小鼠中，活体、系统评价：脂肪组织的量、内脏脂肪分布以及棕色、白色脂肪类型的变化；非脂肪组织包括肝脏、心肌、骨骼肌、主动脉壁脂肪沉积的不同，探讨这些变化的发生、发展过程和规律。通过本项目研究，建立一站式脂肪组织和重要脏器脂肪沉积的MR评价体系，为脂肪代谢异常提供活体无创监测方法，丰富活体条件下在组织细胞、分子层面对脂肪代谢紊乱疾病的认识，也为基因工程鼠的MR活体表型分析提供实验依据。

首先建立体外模型，应用双回波Dixon（IP-OP）、化学位移成像（CSI）及MR波谱（MRS）在体外水脂模型中对脂肪定量进行方法学研究，发现IP-OP显著低估脂肪含量，校正后定量较前准确，CSI和MRS两种方法准确性很高，在超高场强MR，化学位移选择成像方法简便、稳定、定量准确。MRS还能测量脂肪的饱和、不饱和脂肪酸相对含量及多聚不饱和程度。在对脂肪组织的MR成像及波谱分析中，进行了多种不同基因工程小鼠白色脂肪和棕色脂肪的特征分析。结果显示ob/ob鼠缺乏瘦素mRNA表达导致无义突变，引起无活性的瘦素增加，对代谢活性的显著影响表现在内脏及皮下脂肪分布上，ob/ob鼠内脏脂肪百分比显著高于对照组。BAT活力受损在脂肪代谢异常中起重要作用。CSI和MRS方法均显示ob/ob鼠BAT脂肪含量显著高于对照组，与组织病理学结果一致。不同的脂肪代谢异常情况下脂肪组织的饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸相对含量发生改变。在活体实验中，应用M成像及波谱分析评价ob/ob与野生型小鼠肝脏的脂肪代谢沉积，IP-OP是临床常规使用的半定量肝脏脂肪方法，但忽视了T2*效应；同反相位不能在第一回波获取，信号强度差减少，是导致低估脂肪含量的重要因素。MRS及CSI定量脂肪肝的结果与组织病理学半定量结果并不一致，原因可能是MR方法测量的是肝组织中脂质的容积比，而HIS-S测量的是显微镜下脂泡的面积。肝脏脂质分离纯化提取方法测量的是新鲜肝组织中脂质的精确含量，CSI和MRS结果与之有很好相关性。在对肝脏以外的另一个重要非脂肪组织脏器肾脏的脂质沉积研究中，同时结合了对肾脏氧合代谢改变的观察。糖尿病肾脏脂肪含量高于正常，尤其是皮质区。基础状态时糖尿病肾脏的低T2*值提示能量储存较低；吸取氮气和利尿后，其氧合水平低于正常表明糖尿病肾脏对慢性缺氧尤为敏感。糖尿病肾脏对慢性缺氧敏感的部分原因是肾脏脂质蓄积，脂质和氧合代谢间存在相关关系。本项目上述四部分研究中，均进行了方法学研究和优化，并将活体MR和组织病理或生化等金标准间进行对比分析，观察发生发展过程，探讨可能的机制，并进行了必要的拓展，把脂肪代谢和其他生理过程如氧合代谢结合起来进行研究。共发表4篇SCI收录论文，其中一篇在本专业最权威期刊Radiology发表，相关内容获教育部科技进步一等奖，完成了3位硕/博士研究生的培养，并在多次国内外重要学术会议中汇报和推广

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