载脂蛋白A-I模拟肽对自噬的调控及其在不同修饰脂蛋白所致巨噬源性泡沫细胞凋亡中的作用和机制

Endoplasmic reticulum stress (ERS)-mediated apoptosis in macrophages has been demonstrated to contribute to the instability of atherosclerotic plaques. Apolipoprotein A-I mimetic peptide D4F alleviates oxidized low density lipoprotein (ox-LDL)-induced macrophage apoptosis by inhibiting ERS-C/EBP homologous protein (CHOP) pathway, but the upstream signal mechanisms and the effects of D4F on macrophage-derived foam cell apoptosis caused by other different stimuli are not elucidated clearly. Numerous experimental findings including our own have revealed that autophagy activation exibits anti-atherosclerotic effect and reduces ox-LDL-induced macrophage apoptosis by inhibiting CHOP expression. Therefore, we hypothesized that D4F may inhibit the apoptosis of macrophage-derived foam cells induced by different modified lipoproteins and enhance the stability of atherosclerotic plaques by activating autophagy and subsequently regulating ERS-mediated apoptosis pathway. This study is designed to investigate the effects of D4F on autophagy and ERS-mediated apoptosis pathway, and elucidate the relationship among autophagy, ERS-mediated apoptosis pathway and the apoptosis in macrophages induced by different modified (oxidized and glycated) lipoproteins (LDL and high density lipoprotein), plasma lipoproteins isolated from patients with metabolic syndrome and diabetes mellitus and on the advanced atherosclerotic lesions of apoE-knockout mice with disorder of glucolipide metabolism. This work will further clarify the anti-atherosclerotic mechanisms of D4F.

内质网应激(ERS)凋亡途径介导巨噬细胞凋亡并影响动脉粥样硬化(AS)斑块稳定性。载脂蛋白A-I模拟肽D4F通过抑制ERS-C/EBP同源蛋白(CHOP)途径减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致的巨噬细胞凋亡，但其上游信号机制及D4F对其它不同因素所致巨噬源性泡沫细胞凋亡的调控作用和机制尚不清楚。文献报道和我们前期工作证实自噬的激活具有抗AS作用并通过下调CHOP减轻ox-LDL所致巨噬细胞凋亡。因此我们假设D4F通过激活自噬调控ERS凋亡途径，进而抑制不同修饰脂蛋白所致的巨噬源性泡沫细胞凋亡，增强AS斑块稳定性。本项目拟在不同修饰（氧化和糖基化）脂蛋白（LDL和高密度脂蛋白）、代谢综合征和糖尿病患者血浆脂蛋白诱导的巨噬源性泡沫细胞模型以及高脂、高糖诱导的ApoE-/-小鼠AS模型上，研究D4F对自噬和ERS凋亡途径的影响及其与巨噬细胞凋亡三者间的关系，以进一步阐明D4F的抗AS机制。

内质网应激(ERS)凋亡途径介导巨噬细胞凋亡并影响动脉粥样硬化(AS)斑块稳定性。载脂蛋白A-I模拟肽D4F通过抑制ERS-C/EBP同源蛋白(CHOP)途径减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致的巨噬细胞凋亡，但其上游信号机制及D4F对其它不同因素所致巨噬源性泡沫细胞凋亡的调控作用和机制尚不清楚。文献报道和我们前期工作证实自噬的激活具有抗AS作用并通过下调CHOP减轻ox-LDL所致巨噬细胞凋亡。因此我们假设D4F通过激活自噬调控ERS凋亡途径，进而抑制不同修饰脂蛋白所致的巨噬源性泡沫细胞凋亡，增强AS斑块稳定性。本项目拟在不同修饰（氧化和糖基化）脂蛋白（LDL和高密度脂蛋白）、代谢综合征和糖尿病患者血浆脂蛋白诱导的巨噬源性泡沫细胞模型以及高脂、高糖诱导的ApoE-/-小鼠AS模型上，研究D4F对自噬和ERS凋亡途径的影响及其与巨噬细胞凋亡三者间的关系，以进一步阐明D4F的抗AS机制。得到的数据表明D4F通过抑制ERS凋亡途径减轻巨噬源性泡沫细胞凋亡从而增强AS斑块稳定性，其上游机制与激活自噬反应有关。D4F通过抑制ERS凋亡途径减轻糖基化修饰的高密度脂蛋白所诱导的巨噬源性泡沫细胞凋亡，其上游机制是通过增强自噬能力实现的。进一步实验证实了D4F通过增强自噬能力抑制ERS凋亡途径进而减轻代谢综合征患者高密度脂蛋白所诱导的巨噬细胞凋亡。乔松素和大蒜素通过抑制内质网应激凋亡途径减轻巨噬源性泡沫细胞和血管内皮细胞凋亡；TLR4介导糖基化高密度脂蛋白对内皮细胞自噬的诱导作用，而一定程度的自噬可通过抑制 caspase-12 活化减轻糖基化高密度脂蛋白所诱导的内皮细胞凋亡；氢分子通过抑制氧化应激、LOX-1和NF-κB介导的炎症反应减轻内皮细胞损伤以及不稳定心绞痛患者症状；蛹虫草多糖促进了外周巨噬细胞中多余胆固醇的流出和体内胆固醇经肝脏途径外排；晚期糖基化白蛋白通过上调核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3 诱导巨噬细胞焦亡，进一步明确了氧化、糖基化修饰脂蛋白致AS的机制，为探寻新的治疗靶点提供了新思路，并为后续AS发病及防治机制的深入研究打下了良好的研究基础。迄今为止，本项目的实施在国内外核心期刊发表研究论文8篇，其中SCI 收录3篇；参加国家级学术会议3人次；培养硕士研究生4名。

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