基于“光动力治疗”推动的“线粒体靶向的氧化疗法”的治疗新模式：以“药物自组装”为基础的共载紫杉醇与聚集诱导发光荧光分子纳米纤维对肺癌的疗效评价与机制研究

The current project is based on a novel treatment model to sensitize cancer cells to paclitaxel: mitochondria targeted oxidation therapy, which means that induction of intra-mitochondria ROS levels can effectively increase the sensitivity of cancer cells to paclitaxel. Photodynamic therapy seems to be the best choice to implement the oxidation therapy because of its effective induction of ROS in cells. We synthesized a novel photosensitizer AIEgens with good mitochondria targetedibilty, which can produce singlet oxygen with high efficiency after light irradiation. It will be a feasible way to enhance the antitumor of Ptx by co-delivering Ptx and AIEgens together. However, the poor solubility and deficiency of targeting ability greatly limits the application of Ptx. Here we constructed a novel nanofiber co-delivery system with high drug loading to overcome the problem. Ptx was connected with succind acid (SA) to form Ptx-SA. Then Ptx and AIEgens were co-loaded into the nanofiber system with Ptx-SA as the carrier. The synergistic antitumor effect of Ptx/AIEgens co-loaded nanofibers will be evaluated on the in vitro and in vivo model of lung cancer to elucidate the possible mechanism of mitochondria targeted oxidation therapy motivated by photodynamic therapy.

本课题基于一种新的增敏Ptx的治疗模式：线粒体靶向的氧化疗法，具体为增加线粒体内ROS水平可使癌细胞对Ptx敏感性增强从而增加Ptx疗效。光动力治疗能有效激发ROS的特点使其成为执行“氧化疗法”的最佳选择。为此我们合成具有天然线粒体靶向的光敏剂AIEgens，其能在光照下高效专一的产生ROS中活性较强的单线态氧，因此可通过“光动力治疗”推动的“线粒体靶向的氧化疗法”协同Ptx疗效。我们设想将Ptx与AIEgens联用将有助于提高Ptx的疗效。但Ptx的水溶性差和靶向性缺乏严重影响其应用。为了解决这些问题，我们基于“药物自组装”概念构建了具有极高载药量的新型纳米纤维载药体系。以偶联丁二酸的Ptx为药物载体负载AIEgens，自组装形成共载Ptx与AIEgens的纳米纤维载药体系。在体内外肺癌模型上考察该其协同抗肿瘤效果，并探讨其基于“光动力治疗”推动的“线粒体靶向的氧化疗法”介导的协同机制。

目前紫杉醇仍然在肺癌的化学治疗中占重要地位，而如何增强紫杉醇的化疗效果也成为肿瘤领域中的一个重要的研究领域。申请人在前期研究中合成了具有“聚集诱导发光”的AIE分子，并且发现其具有天然线粒体靶向性，同时能够诱导胞内ROS水平的升高，这也增敏紫杉醇的基础。本项目通过构建了紫杉醇连接小分子丁二酸酐（SA）的自组装纳米纤维Ptx-SA，并将AIE分子负载入Ptx-SA的纳米纤维中。当共载AIE和紫杉醇的纳米纤维通过长循环靶向到达肿瘤部位后，被物理包埋的AIEgens 先释放，随后进入线粒体在一定波长的激光的激发下，迅速释放单线态氧。另外，由于Ptx 与SA 是共价结合，其在体内酯酶的作用下可以被降解逐渐释放出Ptx。而此时AIEgens 所引起的线粒体内ROS 水平升高则能够通过“线粒体靶向的氧化疗法”进一步增强Ptx 的杀伤效果。本项目中，我们在体外细胞模型上考察了该双药纳米纤维具有良好的胞吞效应，并且能够聚集在线粒体部位。此后体外细胞毒也证实了共载的双药纳米纤维较单药具有更强的细胞毒效应，并且能够有效抑制肿瘤细胞克隆形成。随后的机制研究证实共载纤维能够有效引起细胞凋亡。凋亡抑制剂Z-VAD-FMK能够抑制引起TPE-py与Ptx联用所引起的细胞死亡，而自噬抑制剂CQ却不能。凋亡抑制剂Z-VAD-FMK能够抑制TPE-py与Ptx联用引起的PARP裂解以及Caspase 3降解，而自噬抑制剂CQ却不能。说明光驱动下，TPE-py与Ptx联用主要通过引起细胞凋亡发挥协同抗肿瘤活性。本研究为紫杉醇的临床应用提供了新思路，这也为我国传统的中药汉防己甲素在肿瘤治疗中的潜在价值提供了理论及实验基础，为其在临床上的进一步应用增加了可靠的依据。

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