PAK1/IL-8/CXCR2信号轴通过活化CD206+ TAMs抑制CD8+ T细胞免疫应答促进肾癌进展的机制研究

M2 polarization of tumor-associated macrophages (TAMs) is a key mechanism for inhibiting T cell immune responses and is involved in tumor metastasis and therapeutic resistance. Our previous research found that PAK1 (Cell Death Dis 2015, Int J Urol 2015) and CXCR2 (Eur J Cancer 2015) were highly expressed in renal cell carcinoma（RCC） and participated in tumor progression and therapeutic resistance. Further analysis revealed that abnormal activation of PAK1 promoted the secretion of chemokine IL-8 by tumor cells, which recruiting CXCR2+ TAMs infiltration into tumor tissues and M2 polarization (CD206+ TAMs). Intratumoral infiltration of CD206+ TAMs induced CD8+ T cells apoptosis and in results in a failure of CD8+ T cells mediated immune response. Based on our previous research, this application project intends to explain the molecular mechanism of PAK1 signaling regulating TAMs polarization and inhibition CD8+ T cells immune response, establish the regulation mechanism and intervention model of TAMs phenotypic changes participating RCC progression and immune response inhibition. The model lays a theoretical foundation for finding new targets for clinical treatment, reversing existing resistance to the targeted therapy and immunotherapy.

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2极化是抑制T细胞免疫应答的关键机制且参与肿瘤转移及免疫治疗抵抗。项目申请人前期研究发现，PAK1（Cell Death Dis 2015，Int J Urol 2015）、CXCR2（Eur J Cancer 2015）在肾癌组织中高表达且参与肿瘤进展、治疗抵抗。进一步分析发现PAK1异常活化可促进肿瘤细胞分泌趋化因子IL-8，通过募集表达IL-8受体CXCR2的TAMs浸润至肿瘤组织并诱导发生M2极化（CD206+ TAMs），瘤内浸润CD206+ TAMs通过诱导CD8+ T细胞凋亡致其介导的免疫应答失效。本申请项目拟在前期研究基础上，阐述肾癌促癌信号PAK1调控TAMs极化抑制T细胞免疫应答的分子机制，建立TAMs表型变化参与肾癌促癌信号PAK1抑制免疫应答分子调控机制及干预模型，为寻找临床治疗新靶点、逆转现有分子靶向及免疫治疗抵抗奠定理论基础。

肾移植是终末期肾病的有效治疗方法，随着器官移植技术的进步、免疫抑制疗法的发展，器官移植的成功率显著提高。肾移植术后免疫抑制方案的合理应用是影响移植物长期存活的关键因素之一。. 以他克莫司（tacrolimus, TAC）为代表CNIs药物，作用于T细胞活化信号传导通路，抑制IL-2及其他与生长和分化相关的细胞因子的转录。以雷帕霉素(Rapamycin， RAPA)为代表的mTOR抑制剂，可抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，阻断CD28共刺激信号和IL-2受体信号通路，从而影响T细胞活化。. 质谱流式细胞技术（CyTOF）将流式与质谱技术相结合，具有检测通道数量多、通道间无干扰、金属标签数量多、细胞背景低等诸多优点。在本研究中，我们在国内首次将CyTOF技术应用于器官移植受者免疫细胞簇群研究，应用CyTOF检测长期服用不同免疫抑制剂的肾移植受者免疫细胞的表型和功能差异。研究发现FK506和RAPA对肾移植受者免疫系统的不同影响导致参与免疫抑制的细胞亚群不同：FK506组的抑制细胞亚群主要是CD8+CD57+的衰老T细胞，这一比例在RAPA组中约为FK506组的一半，且在CD3/CD28 抗体的刺激下T细胞受体下游信号通路被激活更低，说明FK506诱导免疫系统稳定；同时，RAPA组中调节性T细胞（CD4+CD25+CD127-）的富集和T 细胞上的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的表达均与抑制T细胞的活化和增殖有关，这些功能在移植受者的免疫系统中的增加有助于维持免疫耐受。. 本研究描述了FK506和RAPA诱导的T谱系和细胞内信号网络的深层表型，深化了对长期口服免疫抑制剂的肾移植受者外周血淋巴细胞簇群的理解，为肾移植受者个体化医疗提供了理论依据和循证指导。

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