抑制性神经元在大脑皮层慢波振荡中的功能作用

Slow wave oscillations are the most prominent feature of slow wave sleep and are tightly linked to memory consolidation. Slow wave oscillations are generated within cortical neuronal networks of highly interconnected excitatory neurons and inhibitory interneurons. However, there is a large heterogeneity among inhibitory interneurons, and the precise roles played by different interneuron subtypes in slow wave oscillations are poorly understood. Combining electrophysiological and optogenetic approaches with the availability of mouse lines expressing Cre in specific subtypes of inhibitory interneurons, we will systematically study the functional roles of inhibitory interneuron subtypes in cortical slow wave oscillations both in vitro and in vivo. First, we will investigate the functional correlations between the activity of inhibitory interneuron subtypes (such as PV interneruons, SOM interneurons, VIP interneurons) and specific features of slow wave oscillations (such as the amplitude and the duration of UP states). For the inhibitory interneuron subtypes that show strong correlations with slow wave oscillations, we will further investigate the impact of their activation or inactivation on specific features of slow wave oscillations. Together, the studies will help understand the inhibitory circuit mechanisms underlying cortical slow wave oscillations. Given that abnormal cortical slow wave oscillations and dysfunctions in inhibitory interneurons are often implicated in neuropsychiatric diseases such as schizophrenia and dementia, the findings from our proposed studies will also advance the development of future therapies for brain disorders.

慢波振荡是动物慢波睡眠时脑电波最重要的特征并且与记忆巩固密切相关。慢波振荡起源于大脑皮层并且依赖兴奋性神经元和抑制性中间神经元相互连接而形成的神经网络。然而，慢波振荡的抑制性环路机制并不清楚。本项目将从抑制性神经元的新角度研究慢波振荡的神经机制。我们将利用转基因小鼠，结合离体和在体电生理记录技术，以及光遗传学技术，系统地研究主要类型抑制性神经元在慢波振荡中的活动规律，以及它们活动水平的改变对慢波振荡的直接影响，从而明确特定类型抑制性神经元在慢波振荡中的具体功能作用。鉴于患有神经精神疾病如精神分裂症、痴呆症等的病人常常伴有异常皮层慢波振荡活动，我们的研究结果不仅有助于理解大脑皮层慢波振荡形成的神经环路机制，对于揭示一些神经精神疾病的发病机理也具有重要意义。

慢波振荡是动物慢波睡眠时脑电中最为显著的一种大幅度、低频率振荡活动。慢波振荡在记忆巩固中具有重要作用。此外，患有神经精神疾病如精神分裂症、痴呆症等的病人常常伴有异常皮层慢波振荡活动。因此，阐明大脑皮层慢波振荡的神经机制不仅有助于理解大脑皮层复杂功能形成的环路基础，对于揭示一些神经精神疾病的发病机理也具有重要意义。慢波振荡起源于大脑皮层并且依赖兴奋性神经元和抑制性中间神经元相互连接而形成的神经网络。然而，慢波振荡形成的具体环路机制并不清楚，尤其是不同类型抑制性神经元在大脑皮层慢波振荡中的确切作用完全不清楚。此外，慢波振荡的上状态携带高频振荡成份，由抑制性神经元介导的突触抑制在高频振荡的产生中具有重要作用。然后，不同类型抑制性神经元在高频振荡发生中的具体作用却有待研究。.本项目中，我们系统研究了大脑皮层中数量最多的两大类抑制性神经元，即PV神经元和SOM神经元，在慢波振荡以及慢波振荡上状态高频振荡尤其是伽玛振荡中的功能作用。首先，我们利用抑制性神经元类型特异的转基因小鼠，结合在体电生理记录和光遗传学技术，我们精确记录了PV神经元和SOM神经元在慢波振荡中的活动规律。在此基础上，我们采用药理遗传学的方法分别特异性失活PV神经元和SOM神经元，从而研究它们活动水平的改变对慢波振荡以及慢波振荡上状态伽玛振荡特性的直接影响。我们发现前额叶皮层PV神经元和SOM神经元在慢波振荡的上状态均能被激活，但其失活对慢波振荡特性的影响却不同。此外，在慢波振荡的上状态，PV神经元和SOM神经元对高频伽玛振荡的贡献也有存在差异。这些实验结果提示虽然PV神经元和SOM神经元都是伽玛氨基丁酸能抑制性神经元，但是它们在大脑皮层高频和低频电振荡活动中的作用均不一样。这些研究结果不仅对于认识大脑皮层抑制性神经元的功能多样性具有重要意义，对于理解大脑皮层低频和高频电振荡活动的产生机理，以及脑电波异常相关的神经精神疾病的治疗也有指导意义。

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