CCKR/多巴胺受体交互作用在胃-肾促尿钠排泄轴调节血压中的作用研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81270338
项目类别：
面上项目
资助金额：
70.0万
负责人：
周林
依托单位：
中国人民解放军第三军医大学
学科分类：
H0213.血压调节异常与高血压病
结题年份：
2016
批准年份：
2012
项目状态：
已结题
起止时间：
2013-01-01 至2016-12-31

项目参与者：
杨剑；于长青；陈新建；王震；刘蓉蓉；陈彩宇；韩愈；何多芬；符金娟；
关键词：
多巴胺受体肾脏高血压病胃泌素尿钠排泄

项目摘要

Renal dopamine receptor play an important role in the regulation of natriuresis and blood pressure. The natriuretic effect of oral NaCl in patients is stronger than that in patients infused same amount of NaCl, implicating the regulation of gastro-renal natriuretic axis. Analysis of gastro-instestinal hormones shows the important of gastrin, because gastrin could be reuptaken by renal proximal tubules (RPTs), which increases natriuresis and diuresis. The above-mentiond point is support by the evidence that gastrin or cholecystokinin (CCK) receptor deficient mice develop hypertension with impaired natriuresis and diuresis. Our previous study shows that for dopamine and CCK receptor, blockade of one receptor would reduce the natriuresis mediated by the other receptor. Therefore, we hypothesize that the synergistic effect between renal dopamine and CCK receptor keeps the blood pressure in the normal range; the impaired interaction would be involved in the pathogenesis of hypertension. Using salt-sensitive and salt-resistant rats, RPT cells, CCK and dopamine receptor deficient mice, this proposal will determine the interaction between CCK and dopamine receptor; investigate the underlying mechanisms and the relationship with hypertension.

多巴胺受体介导利尿排钠作用调控血压水平；口服NaCl产生利尿排钠作用远高于静脉灌注，提示在血压调节中还存在胃-肾促尿钠排泄轴机制。对胃肠分泌激素的分析发现Gastrin是介导该作用的物质基础，因Gastrin能被肾近曲小管（RPT）吸收发挥利尿排钠作用；Gastrin及其胆囊收缩素受体（CCKR）基因敲除小鼠血压增高伴有尿钠排泄障碍佐证了Gastrin的血压调节作用。既往研究发现阻断多巴胺受体或CCKR，二者的利尿作用均明显减弱。由此我们设想"肾脏多巴胺受体和CCKR之间协同作用是胃-肾促尿钠排泄轴发挥正常作用的基础，该协同作用异常参与了高血压的发病过程"。本实验以盐敏感性高血压大鼠、盐非敏感性大鼠及RPT细胞，以及CCKR、多巴胺受体基因敲除小鼠为研究对象，研究CCKR、多巴胺受体的交互作用及机制，明确其与高血压之间的关系；该申请研究的胃-肾促尿钠排泄轴丰富了尿钠排泄血压调控机制。

结项摘要

多巴胺受体介导利尿排钠作用调控血压水平，口服氯化钠比静脉灌注同等量氯化钠有着更强的利尿、排钠作用。胃泌素是一种重要的胃肠激素，它能被肾脏近曲小管（RPT）细胞所摄取。我们假设肾脏的胃泌素与多巴胺受体可以发生协同的相互作用，从而提高钠盐的排泄，而这种相互作用受损可能参与了高血压形成的病理生理过程。在正常大鼠（WKY），用胃泌素进行肾灌注可以促进尿钠及尿量的排泄，而这种促尿钠、尿量排泄的作用可以被胃泌素受体阻断剂（CI-988）或者D1样受体阻断剂（SCH23390）所阻断。同样D1样受体激动剂fenoldopam的利尿、排钠作用也能被CI-988或者SCH23390所阻断。然而胃泌素或者fenoldopam的利尿、排钠作用在自发性高血压大鼠（SHR）中并不明显。在细胞实验中，用胃泌素或者fenoldopam刺激WKY的PRT细胞均能抑制Na+-K+-ATP酶活性，而这种作用会能被SCH23390或者CI-988所阻断。而SHR的RPT细胞则无此作用。在WKY和SHR的RPT细胞中，胃泌素受体与多巴胺D1受体存在共连接。刺激WKY的RPT细胞的胃泌素受体或者D1受体，均会升高两个受体的共连接；刺激WKY的RPT细胞中的一种受体，将会增加另一种受体在细胞膜上的表达。以上的效应在SHR的RPT细胞中则未被观察到。这些结果提示胃泌素受体与D1样受体在增加钠盐排泄方面发挥着协同作用，两种受体间相互作用的失调可能参与了高血压的发生、发展。