ALDH2调控mCa2+外排在心脏骤停后心肌功能障碍中发挥保护作用的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81901934
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    马静静
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1603.心肺复苏
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Post-cardiac arrest myocardial dysfunction or post-myocardial arrest dysfunction (PMAD) is an important cause for early death after ROSC in cardiac arrest (CA) patients, and acute ischemia-reperfusion injury (I/R) is the major cause of PMAD. Aldehyde dehydrogenase 2(ALDH2) is a mitochondrial matrix enzyme that plays a crucial role in myocardial protection. Studies have shown that mitochondrial calcium (mCa2+) homeostasis is destroyed during myocardial I/R, resulting in mitochondrial calcium overload which leads to myocardial cell necrosis and apoptosis. Activation of cAMP/PKA can reduce calcium overload through regulating mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger (NCLX) to increase mitochondrial calcium efflux. However, whether ALDH2 could regulate NCLX through mediating cAMP/PKA pathway to reduce mitochondrial calcium overload and play myocardial protection has not been reported in PMAD yet. Our previous study had found that ALDH2 agonist Alda-1 can improve outcome of PMAD in rats and increase mitochondrial calcium efflux. Based on this, we aim to explore the molecular biological mechanism of ALDH2 in PMAD. This project will provide new ideas and target for improving PMAD and increasing the rate of discharge survival of CA patients.
心脏骤停后心肌功能障碍（PMAD）是心脏骤停（CA）患者ROSC后早期死亡的关键原因，急性缺血-再灌注损伤（I/R）是导致PMAD的主要因素。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是位于线粒体基质内的酶，具有重要的心肌保护作用。有研究显示，心肌发生I/R时，线粒体钙（mCa2+）稳态被破坏，线粒体钙超载进而导致心肌细胞坏死凋亡，而cAMP/PKA可通过调控线粒体Na+/Ca2+交换体（NCLX）增加线粒体钙外排减少钙超载。ALDH2是否通过介导cAMP/PKA通路调控NCLX减少线粒体钙超载、发挥心肌保护作用，目前尚无研究报道。我们前期研究发现，ALDH2激动剂Alda-1可改善大鼠PMAD、增加心肌线粒体钙外排。本课题拟围绕mCa2+超载深入探讨ALDH2在PMAD中发挥心肌保护作用的分子生物学机制，有望为改善PMAD、提高CA患者的出院存活率提供新思路、新靶点。

结项摘要

心脏骤停后心肌功能障碍（PMAD）是心脏骤停（CA）患者ROSC后早期死亡的关键原因，急性缺血-再灌注损伤是导致PMAD的主要因素。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是位于线粒体基质内的酶，具有重要的心肌保护作用。线粒体是心肌细胞内重要的细胞器，被认为是调节细胞死亡的中心环节，在急性心肌缺血-再灌注损伤中发挥重要作用。线粒体呼吸链产生的跨膜电位差促使线粒体Ca2+单向转运蛋白（MCU）等将Ca2+转运进线粒体中，通过线粒体Na+/Ca2+交换体等外排系统将Ca2+迅速排出线粒体，从而维持线粒体钙（mCa2+）处于一种稳态。研究显示，心肌发生缺血-再灌注损伤时，mCa2+稳态被破坏，线粒体Ca2+超载进而导致心肌细胞坏死凋亡。我们研究发现ALDH2在PMAD中发挥心肌保护的作用：1）激活ALDH2有效改善了大鼠心脏骤停后心功能和存活率；2）激活ALDH2减轻了心脏骤停后心肌细胞死亡和线粒体损伤；3）激活ALDH2可保护心肌细胞缺氧/复氧后的线粒体功能；4）心肌细胞缺氧/复氧后4-HNE增加并促使线粒体发生Ca2+超载，ALDH2通过减少4-HNE进而减轻线粒体Ca2+超载。本课题研究结果有望为改善PMAD、提高CA患者的出院存活率提供新思路、新靶点。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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