端粒和癌基因启动子G-四链体特异性的靶向药物的单分子研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21708009
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    游慧娟
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

G-quadruplexes structure formed at telomere and oncogene promoter regions have recently emerged as an important class of molecular targets for anticancer drugs. Due to the high polymorphism of G-quadruplexes, it remains unclear how drugs recognize and regulate the stability of a specific G-quadruplex structure. We recently found that many G4 specific drugs also have high affinity to duplex DNA. Using single-molecule magnetic tweezers, we plan to analyze the stability of different G-quadurplexes and the specificity of several G-quadruplexes binding drugs. We are trying to find factors that determine the stability of different G-quadruplexes and understand how drugs regulate the stability of G-quadurplexes. We also aim to develop a drug analysis method based on single-molecule force spectroscopy.
端粒和癌基因启动子区域的G-四链体核酸结构是癌症和衰老的重要的药物靶点。由于G-四链体本身结构的多态性，药物如何识别特定结构的G-四链体并调控其下游的生物学功能等仍有很多问题不清楚。我们最近的研究结果发现很多过去被认为是G-四链体特异的药物实际上对双链DNA也有很强的结合。这些问题影响了以G-四链体为靶点的药物的开发。本项目基于单分子磁镊操纵技术比较不同G-四链体结构本身的折叠过程和稳定性，研究小分子药物对不同G-四链体结构稳定性的调控, 检测一系列已知的G-四链体药物稳定端粒G-四链体的效果以及药物对双链DNA的结合，最终我们的目标是理解G-四链体的折叠规律，为设计高度选择性结合G-四链体的药物提供信息，同时开发基于单分子力谱的药物分析方法。

结项摘要

G-四链体是具有重要生物学功能的核酸二级结构。由于G-四链体结构的多态性，给研究其折叠/去折叠动力学，以及靶向G-四链体设计小分子药物带来困难。本项目利用单分子磁镊方法系统的分析了Bcl2,VEGF，c-Kit, HIF-1α等癌基因启动子中四链体结构的稳定性，发现平行结构的G-四链体普遍具有更高的去折叠能垒，比非平行结构的G-四链体去折叠速率慢几个数量级。这是首次揭示G-四链体形成序列的去折叠动力学和拓扑结构之间的普遍规律。目前已知人基因组内有超过70万种的G-四链体形成序列，这一普遍规律能帮助系统理解的G-四链体的稳定性，在基础研究邻域具有较强的科学意义。这些结果说明癌基因启动子区域的G-四链体一旦形成，能长时间（数周）存在而抑制相关基因的转录和表达，为针对癌基因启动子设计药物提供了动力学基础。相关结果发表于The Journal of Physical Chemistry Letters和Journal of Biological Chemistry。我们系统地研究了非经典的含有bulge结构的G-四链体折叠的规律，发现鸟嘌呤偶联药物能够特异性的结合并稳定G-四链体折叠的中间态，从而提出了通过稳定G-四链体折叠中间态来设计小分子药物的靶向G-四链体的药物设计新思路。相关结果正在整理发表。最后，我们开发了分析化合物和双链DNA相互作用的单分子磁镊方法，研究了抗肿瘤药物阿霉素和天然产物来源新活性化合物和DNA的相互作用。我们首次阐明了具有菲啶酮母核的天然产物衍生物能通过嵌入DNA造成DNA损伤，相关结果发表于Nucleic acids research。也证明了阿霉素可以在临床相关的低浓度下通过交联双链DNA发挥抗肿瘤作用。相关结果发表于Analytical chemistry。本项目为建立基于单分子技术的药物分析技术平台和在药物开发中的应用打下了基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Detecting the Formation Kinetics of Doxorubicin-DNA Interstrand Cross-link at the Single-Molecule Level and Clinically Relevant Concentrations of Doxorubicin
在单分子水平上检测阿霉素-DNA 链间交联的形成动力学以及阿霉素的临床相关浓度
  • DOI：
    10.1021/acs.analchem.9b05657
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Analytical Chemistry
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Pei Yufeng;Liu Yajun;Xie Chunyu;Zhang Xinghua;You Huijuan
  • 通讯作者：
    You Huijuan
Two-State Folding Energy Determination Based on Transition Points in Nonequilibrium Single-Molecule Experiments
非平衡单分子实验中基于转变点的二态折叠能量测定
  • DOI：
    10.1021/acs.jpclett.7b03123
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Physical Chemistry Letters
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    You Huijuan;Guo Shiwen;Le Shimin;Tang Qingnan;Yao Mingxi;Zhao Xiaodan;Yan Jie
  • 通讯作者：
    Yan Jie
Folding/unfolding kinetics of G-quadruplexes upstream of the P1 promoter of the human BCL-2 oncogene
人 BCL-2 癌基因 P1 启动子上游 G 四链体的折叠/解折叠动力学
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra119.007516
  • 发表时间：
    2019-04-12
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Cheng, Yuanlei;Tang, Qingnan;You, Huijuan
  • 通讯作者：
    You, Huijuan
The Mechanical Properties of RNA-DNA Hybrid Duplex Stretched by Magnetic Tweezers
磁力镊拉伸RNA-DNA杂化双链体的力学性能
  • DOI：
    10.1016/j.bpj.2018.12.005
  • 发表时间：
    2019-01-22
  • 期刊：
    BIOPHYSICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Zhang, Chen;Fu, Hang;Zhang, Xinghua
  • 通讯作者：
    Zhang, Xinghua
High Mechanical Stability and Slow Unfolding Rates Are Prevalent in Parallel-Stranded DNA G-Quadruplexes
平行链 DNA G 四链体普遍具有高机械稳定性和缓慢的解折叠速率。
  • DOI：
    10.1021/acs.jpclett.0c02229
  • 发表时间：
    2020-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Cheng, Yuanlei;Zhang, Yashuo;You, Huijuan
  • 通讯作者：
    You, Huijuan

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

游慧娟的其他基金

天然产物来源DNA加合物的不同结合模式导致DNA损伤机制的单分子力谱研究
  • 批准号：
    32171225
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    58.00 万元
  • 项目类别：
    面上项目
天然产物来源DNA加合物的不同结合模式导致DNA损伤机制的单分子力谱研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    58 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码