坏死中性粒细胞DAMPs-IgG免疫复合物共同活化cDC1表面Clec9A-FcγR受体介导SLE组织损伤的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903217
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    黄伟
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1202.皮肤免疫性疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Secondary necrosis of neutrophils is one of key factors in the development of tissue damage, however, the molecular mechanism of tissue damage in SLE induced by which is not fully understood. Clec9A as a conventional type 1 dendritic cells (cDC1s)-restricted receptor specific for F-actin that is exposed by necrotic cells, mediates cDC1s phagocyte and presents necrosis-related antigens. Our previous work demnstrated that the numbers of Clec9A+ cDC1 were significantly elevated in skin, lung and kidney tissues of SLE patients and model mice than controls, suggesting that they may be key targets for tissue damage induced by necrotic neutrophils. This project is to be confirmed by study with SLE patients, model mice, and cells in vitro that the important role of Clec9A+ cDC1s in necrotic neutrophil-induced tissue damage of SLE. Then, we further explore the mechanism of co-stimulation of Clec9A-FcγR receptors on surface of cDC1 with DAMPs-IgG-IC, which was combinated with necrotic neutrophil and autoantibody, promotes cross-presentation of necrosis-related antigens and releases of inflammatory cytokines. This study will provide theoretical and scientific basis for the intervention of adaptive immune response activated by necrotic neutrophils as a key target of SLE treatment.
中性粒细胞继发性坏死是介导组织损伤的关键因素之一，但其诱导SLE组织损伤的分子机制尚不十分清晰。1型经典树突状细胞（cDC1s）表面Clec9A特异性识别坏死细胞表面暴露的F-actin，内吞并提呈坏死细胞相关抗原。我们前期研究发现与对照组相比，SLE患者或模型小鼠皮肤、肺、肾脏组织中Clec9A+cDC1s数量显著升高，推测其可能是介导坏死中性粒细胞诱导组织损伤的关键靶点。本项目拟以SLE患者、小鼠模型及体外细胞实验证实cDC1s在坏死中性粒细胞诱导的SLE组织损伤中发挥的关键作用，并进一步探索坏死中性粒细胞释放DAMPs与自身抗体结合形成DAMPs-IgG-IC，共同活化cDC1s表面Clec9A-FcγR受体，促进坏死相关抗原交叉提呈及炎性细胞因子释放的分子机制。本研究将为干预坏死中性粒细胞激活的获得性免疫反应，作为SLE治疗的关键靶标提供理论基础及科学依据。

结项摘要

中性粒细胞继发性坏死是诱导组织损伤的关键因素之一，但其诱导SLE组织损伤的机制尚不十分清楚。1型经典树突状细胞（cDC1）表面Clec9A特异性识别坏死细胞暴露的F-actin，内吞并提呈坏死细胞相关抗原。本研究发现坏死中性粒细胞释放DAMPs如PR3、S100A8/A9、F-actin与SLE患者SLEDAI呈显著正相关；cDC1细胞比例及其表面Clec9A表达在SLE患者外周血和皮肤组织中均显著高于健康受试者。同时，CD8+T淋巴细胞活化释放的IFNγ和GranzymeB在SLE机体中均显著升高且与SLEDAI呈显著正相关，证明坏死中性粒细胞及Clec9A介导的抗原交叉提呈在SLE发病过程中发挥着重要的作用。我们进一步利用WT和Clec9a-/-小鼠建立SLE模型发现，Clec9A基因敲除降低SLE模型小鼠急性炎症反应：减少腹腔中性粒细胞、单核细胞的浸润以及炎性细胞因子的释放。注射Pristane28周后，Clec9a-/-SLE模型小鼠肺部及脾脏组织慢性损伤得到缓解，为利用Clec9A作为SLE治疗的潜在靶点提供理论依据。另外，本研究进一步证实坏死中性粒细胞及Clec9A介导CD8+T淋巴细胞活化在COVID-19疾病进展中发挥着重要的作用；并明确肺泡灌洗液IL-6、癌胚抗原CEA、IL-8、S100A8/A9和PR3可作为预测COVID-19重症肺炎的潜在指标。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Increased expression of Clec9A on cDC1s associated with cytotoxic CD8+ T cell response in COPD
cDC1 上 Clec9A 表达增加与 COPD 细胞毒性 CD8 T 细胞反应相关
  • DOI：
    10.1016/j.clim.2022.109082
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Clinical Immunology
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Li Yan;Xiaojie Wu;Ping Wu;Bintao Su;Yin Xiong;Yahua Rao;Xing Chen;Wei Huang;Tianpen Cui
  • 通讯作者：
    Tianpen Cui
Glucocorticoid Exposure Induces Preeclampsia via Dampening Lipoxin A4, an Endogenous Anti-Inflammatory and Proresolving Mediator
糖皮质激素暴露通过抑制脂氧素 A4（一种内源性抗炎和促消退介质）诱发先兆子痫
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in Pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Haojing Liu;Wei Huang;Liping Chen;Qiang Xu;Duyun Ye;Dongxin Zhang
  • 通讯作者：
    Dongxin Zhang
MFG-E8 accelerates wound healing in diabetes by regulating “NLRP3 inflammasome-neutrophil extracellular traps” axis
MFG-E8 通过调节“NLRP3 炎性体-中性粒细胞胞外陷阱”轴加速糖尿病伤口愈合
  • DOI：
    10.1038/s41420-020-00318-7
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cell Death Discovery
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Wei Huang;Jinyu Jiao;Ju Liu;Meng Huang;Yanyan Hu;Wenzhuo Ran;Li Yan;Yin Xiong;Mei Li;Ziyao Quan;Yahua Rao;Jiayi Chen;Yan Huang;Dongxin Zhang
  • 通讯作者：
    Dongxin Zhang
The Inflammatory Factors Associated with Disease Severity to Predict COVID-19 Progression
与疾病严重程度相关的炎症因素可预测 COVID-19 的进展
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.2001327
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wei Huang;Mei Li;Guangwei Luo;Xiaojie Wu;Bintao Su;Lan Zhao;Shuang Zhang;Xiaofan Chen;Min Jia;Jianhua Zhu;Wen Su;Dongxin Zhang
  • 通讯作者：
    Dongxin Zhang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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