颗粒蛋白前体调控线粒体自噬抑制NLRP3表达以减轻IL-33诱导的肺部失控性炎症反应机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801894
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    林时辉
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Uncontrolled inflammatory reaction induced by IL-33 plays a key role in pathogenesis of ALI/ARDS. Progranulin(PGRN)is an important immunoregulation factor in inflammation. Our previous studies found that deficiency of PGRN would induce insufficient mitophagy,which is closely related to NLRP3 inflammasome activiation and up-regulated expression of IL-33. Based on that, we have a hypothesis : PGRN could inhibit NLRP3 inflammasome actviation and down-regulate the expression of IL-33,then alleviate uncontrolled inflammatory reaction by repairing insufficient mitophagy.We would choose lent-virus RNA and other molecular biology methods on human pulmonary vascular endothelial cells and PGRN-/- mice to clarify a potential mechanism of ALI/ARDS and provide a new target for prevention and treatment of ALI/ARDS.
细胞因子IL-33介导的“失控性炎症反应”在ALI/ARDS病理生理过程中发挥关键作用。颗 粒蛋白前体(Progranulin,PGRN)在炎症反应中是一种重要的免疫调节分子，我们前期发现: PGRN缺失状态下，线粒体自噬效能不足，其与NLRP3炎性小体活化及IL-33表达上调密切相关， 而PGRN可参与线粒体自噬调节。因此提出:“PGRN通过修复线粒体自噬效能不足，抑制NLRP3 炎性小体活化，进而下调IL-33过度表达，导致ALI/ARDS中的失控性炎症反应下调”的科学假 说。拟以肺血管内皮细胞和PGRN-/-等基因敲除小鼠模型，运用慢病毒载体 RNA干扰等技术与方法，从分子、细胞及动物水平论证该假说，阐明ALI/ARDS的一个潜在发病机制，为其有效防治提供新靶点。

结项摘要

研究背景：细胞因子IL-33介导的“失控性炎症反应”在ALI/ARDS病理生理过程中发挥关键作用，是重要干预靶标。课题组深入研究了颗粒蛋白前体（PGRN）调控线粒体自噬下调IL-33过度表达降低ALI/ARDS中失控性炎症反应的作用及相关分子机制。主要研究内容：①进行临床研究发现系统免疫炎症指数有助于早期对脓毒症严重程度和预后评估，研究了PGRN在ARDS临床标本中的表达并分析其与IL-33表达的相关性；发现ARDS患者血清存在23种差异氨基酸代谢产物和9条相关途径，确定了ARDS患者存在代谢障碍。②进而建立LPS诱导的肺损伤小鼠模型，发现自噬可能通过激活或抑制NF-κB来控制急性肺损伤的失控炎症，从而调节IL-33。③在LPS刺激的肺血管内皮细胞损伤模型上，从BNIP3/BNIP3L、ULK1-FUNDC1通路，分别研究PGRN修复线粒体自噬效能不足，抑制NLRP3活化，进而降低IL-33表达的作用及分子机制研究。④在动物模型上发现PGRN对调节Treg分化和调节IL-10促进巨噬细胞极化的影响。此外PGRN可能通过促进Treg分化和激活IL-10免疫调节而在ALI中起保护作用。⑤运用GC/MS分析ARDS的不同宿主炎症的肺的代谢组学，发现CLP组高炎症亚组的4种重要预测指标，筛选出宿主炎症差异下不同代谢内表型，以细化PGRN调控线粒体自噬环节中的能量代谢方案。重要研究结果及关键数据：(1)ARDS患者存在的代谢障碍和差异内表型，PGRN与IL-33表达存在相关性；(2)自噬可能通过激活或抑制NF-κB来控制急性肺损伤的失控炎症，从而调节IL-33表达，影响ARDS失控性炎症，“自噬-IL-33”可成为ARDS炎症免疫代谢调控得的重要靶点。科学意义：PGRN可能通过促进Treg分化和激活IL-10免疫调节而在ALI中起保护作用，其可通过炎症免疫代谢分子靶点实现对ARDS的治疗作用；BNIP3/BNIP3L、ULK1-FUNDC1通路是PGRN通过调控“IL-33-自噬”炎症免疫代谢调控靶点，治疗ARDS的一个潜在分子机制。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Coronavirus disease 2019 (COVID-19): cytokine storms, hyper-inflammatory phenotypes, and acute respiratory distress syndrome
2019 年冠状病毒病 (COVID-19)：细胞因子风暴、高炎症表型和急性呼吸窘迫综合征
  • DOI：
    10.1016/j.gendis.2020.06.009
  • 发表时间：
    2020-12-01
  • 期刊：
    GENES & DISEASES
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Lin, Shi-hui;Zhao, Yi-si;Xu, Fang
  • 通讯作者：
    Xu, Fang
Exploring the metabolic phenotypes associated with different host inflammation of acute respiratory distress syndrome (ARDS) from lung metabolomics in mice
从小鼠肺代谢组学中探索与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）不同宿主炎症相关的代谢表型
  • DOI：
    10.1002/rcm.8971
  • 发表时间：
    2021-01-30
  • 期刊：
    RAPID COMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Yu, Feng;Zhu, Jing;Lin, Shi-hui
  • 通讯作者：
    Lin, Shi-hui
Progranulin Improves Acute Lung Injury through Regulating the Differentiation of Regulatory T Cells and Interleukin-10 Immunomodulation to Promote Macrophage Polarization
颗粒体蛋白前体通过调节调节性 T 细胞的分化和白细胞介素 10 免疫调节促进巨噬细胞极化来改善急性肺损伤
  • DOI：
    10.1155/2020/9704327
  • 发表时间：
    2020-05-31
  • 期刊：
    MEDIATORS OF INFLAMMATION
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Chen, Yan-qing;Wang, Chuan-jiang;Lin, Shi-hui
  • 通讯作者：
    Lin, Shi-hui
Explore potential plasma biomarkers of acute respiratory distress syndrome (ARDS) using GC-MS metabolomics analysis
使用 GC-MS 代谢组学分析探索急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的潜在血浆生物标志物
  • DOI：
    10.1016/j.clinbiochem.2019.02.009
  • 发表时间：
    2019-04-01
  • 期刊：
    CLINICAL BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Lin, Shihui;Yue, Xi;Xu, Fang
  • 通讯作者：
    Xu, Fang
Different intensity of autophagy regulate interleukin-33 to control the uncontrolled inflammation of acute lung injury
不同强度的自噬调节白细胞介素33来控制急性肺损伤失控的炎症
  • DOI：
    10.1007/s00011-019-01250-y
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    INFLAMMATION RESEARCH
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Lei, Ming;Wang, Chuan-jiang;Xu, Fang
  • 通讯作者：
    Xu, Fang

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黄芪多糖对脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠的保护作用及肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1、白细胞介素-6表达的影响
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    2014
  • 期刊：
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    江龙;林时辉;高峰;徐昉
  • 通讯作者：
    徐昉
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    重庆医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张苜;甯议万;范晶;林时辉;杨远征;徐昉
  • 通讯作者：
    徐昉
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    重庆医科大学学报
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    --
  • 作者：
    林时辉;范晶;廖晓辉;甯仪万;杨远征;张苜
  • 通讯作者：
    张苜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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