NIPBL基因缺陷对CdLs患者TCRa免疫组库多样性的影响及其机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81801549
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    秦利涛
  • 依托单位：
    郑州大学
  • 学科分类：
    H1101.免疫系统发育与分化异常
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is a rare and severe multisystemic development disorder. Mutations of NIPBL gene are major pathogenic mutations of the patients with CdLS. SCC2（Nipped-B）which is encoded by NIPBL is necessary for loading of cohesion onto chromatin. Cohesin enables post-replicative DNA repair and chromosome segregation by holding sister chromatids together. Cohesin also forms long-range chromosomal cis-interactions and may regulate gene expression. The previous study showed the diversity of T cell receptor α (TCRα) repertoire decreased by deleting cohesion. These data suggested that the diversity of TCRα repertoire may decrease in CdLs patients. The objective of this proposal is to investigate the diversity of TCRα and V(D)J rearrangement in CdLs patients and NIPBL+/-mouse model; to discover the molecular mechanism of the V(D)J rearrangement. The findings of this proposal may help to pave the new way for treatment of CdLs and immunodeficiency disease prevention.
德朗热综合征（Cornelia de Lange syndrome, CdLs）是一种罕见的多系统畸形综合征，主要致病基因为NIPBL基因。NIPBL基因编码的SCC2（Nipped-B）蛋白是染色质组织蛋白 cohesin和染色体结合的连接蛋白。Cohesin参与 DNA 的修复和姐妹染色体的形成，调节染色体的空间构象，参与基因表达调控。前期研究表明cohesin缺失时T细胞受体α链（TCRα）的重组受到影响，从而导致TCRα免疫组库多样性下降。本项目将研究NIPBL基因缺陷导致的CdLs患者TCRα免疫组库多样性、TCRα重组的改变；在NIPBL+/-小鼠模型中进行验证；在NIPBL+/-Rag2-/-小鼠模型中研究TCRα重组过程中染色质高级构象的变化。研究结果将揭示CdLs患者TCRα免疫组库多样性变化及分子机制，为CdLs患者临床治疗和预防免疫缺陷提供帮助。

结项摘要

T细胞受体在发育过程中的V(D)J重组是产生高度多样的抗原受体的关键，是适应性免疫的基础，这一过程受到严密的调控。研究发现染色质组织蛋白cohesin通过调控染色质空间构象影响T细胞受体a链（TCRa）基因的重排。NIPBL基因是德朗热综合征（Cornelia de Lange syndrome, CdLs）的主要致病基因，其编码的SCC2蛋白是cohesin和染色体结合的连接蛋白。因此NIPBL基因突变是否通过改变TCRa基因空间构象，从而影响TCRa的重排和T细胞的发育需要进一步研究。NIPBL本身作为重要的转录因子对多个器官的发育有重要作用，研究表明杂合敲除小鼠（Nipbl+/-）多个器官发育异常，因此本项目通过构建Nipblfl/fl条件敲除小鼠，与T细胞发育过程中重要的表面抗体CD4-Cre小鼠杂交分别获得Nipblfl/fl;CD4-cre+和Nipblfl/-;CD4-cre+小鼠对T细胞的发育进行研究。研究发现杂合敲除的Nipblfl/-;CD4-cre+小鼠，其胸腺T的发育及细胞亚群无明显改变，V(D)J重排亦未明显变化；外周淋巴结及脾脏T细胞亚群与对照组相比无明显改变。然而纯合敲除的Nipblfl/-;CD4-cre+小鼠，T细胞发育发生改变：DN细胞百分比明显下降（其中DN1和DN4细胞百分比下降，而DN3细胞百分比升高），DP细胞百分比有明显上升；CD4+、CD8两种SP细胞百分比均有下降。V(D)J重排实验证实在Nipbl纯合敲除的小鼠胸腺细胞中，近端Ja的使用显著降低。研究还发现在Nipblfl/-;CD4-cre+小鼠中，外周淋巴结和脾脏中的T细胞（CD3+）显著减少（分别下降53%和19%）。这些结果表明Nipbl纯合敲除不但影响了TCRa基因的重排还T细胞的发育。然而Nipbl除了影响TCRa基因的重排，是否还参与T细胞发育的其他过程，及其中的分子机制仍需进一步研究。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Epicardium-Derived Tbx18(+) CDCs Transplantation Improve Heart Function in Infarcted Mice.
心外膜来源的 Tbx18 CDC 移植可改善梗塞小鼠的心脏功能
  • DOI：
    10.3389/fcvm.2021.744353
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cardiovascular medicine
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Guo Z;Geng M;Qin L;Hao B;Liao S
  • 通讯作者：
    Liao S
Phase separation of Epstein-Barr virus EBNA2 protein reorganizes chromatin topology for epigenetic regulation.
Epstein-Barr病毒EBNA2蛋白的相分离重组染色质拓扑以进行表观遗传调控
  • DOI：
    10.1038/s42003-021-02501-7
  • 发表时间：
    2021-08-16
  • 期刊：
    Communications biology
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Yang Y;Ye X;Dai R;Li Z;Zhang Y;Xue W;Zhu Y;Feng D;Qin L;Wang X;Lei B;Liao S;Hao B
  • 通讯作者：
    Hao B
The role of chromatin organizer Satb1 in shaping TCR repertoire in adult thymus
染色质组织者 Satb1 在塑造成人胸腺 TCR 库中的作用
  • DOI：
    10.1139/gen-2020-0139
  • 发表时间：
    2021-09-01
  • 期刊：
    GENOME
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Feng, Delong;Li, Zhaoqiang;Hao, Bingtao
  • 通讯作者：
    Hao, Bingtao

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其他文献

转录因子CTCF抑制pro-B细胞中Igκ基因的重排
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    天津医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦利涛;李西川;杜玮;王豪;刘喆
  • 通讯作者：
    刘喆
转录因子CTCF抑制pro-B细胞中Igkappa;基因的重排
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    天津医科大学学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    秦利涛;李西川;杜玮;王豪;刘喆
  • 通讯作者：
    刘喆

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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