β2肾上腺素能受体拮抗剂通过下调eIF4F复合物活性抑制肿瘤生长和血管化的实验研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001448
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    田爽
  • 依托单位：
    中国人民解放军总医院
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

现已证实β2肾上腺素能受体拮抗剂可阻断去甲肾上腺素对肿瘤生长和血管化的促进作用，但其机制尚未阐明。根据相关研究进展，我们提出假说：β2肾上腺素能受体拮抗剂能够通过同时阻断去甲肾上腺素对MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路的激活作用，下调eIF4F复合物活性，抑制多种促增殖分子（cyclin D1、c-myc、ODC和HDM2）、抗凋亡蛋白（Survivin、Bcl-xL、Bcl-2和mcl-1）和促血管生成分子（VEGF、bFGF、MMP-9、HIF-1α、β-catenin）的表达，进而发挥其抑瘤功效，并借助细胞生物学和分子生物学手段及动物实验加以证实，以期初步阐明β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制肿瘤生长和血管化的分子机制，确认eIF4F复合物在调控肿瘤生长和血管化过程中的核心地位，进而为寻找新的潜在肿瘤治疗靶标、设计新型分子靶向药物、探索治疗肿瘤的新手段提供实验依据。

结项摘要

现已证实β2肾上腺素能受体拮抗剂可阻断去甲肾上腺素对肿瘤生长和血管化的促进作用，但其机制尚未阐明。在本项目实施过程中，我们发现去甲肾上腺素能够上调多种促细胞增殖分子、抗细胞凋亡分子和促血管新生分子的表达，且该作用能够被β2肾上腺素能受体拮抗剂阻断。鉴于eIF4F复合物能够通过调控翻译起始影响多种促细胞增殖分子、抗细胞凋亡分子和促血管新生分子的表达，我们应用报告基因技术系统探讨了去甲肾上腺素和β2肾上腺素能受体拮抗剂对eIF4F复合物活性的影响，结果发现去甲肾上腺素能够显著上调eIF4F复合物活性，并且该作用能够被β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制。进一步研究表明，去甲肾上腺素能够诱发ERK、Mnk1、Akt和mTOR的磷酸化激活，伴随eIF4E和4EBP1的磷酸化水平上调，而β2肾上腺素能受体拮抗剂则发挥相反的作用，从而证实了去甲肾上腺素能够通过β2肾上腺素能受体激活MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路上调eIF4F复合物活性。动物实验表明，沉默eIF4E和β2肾上腺素能受体拮抗剂均能显著抑制束缚应激对肿瘤生长和血管化的促进作用。根据上述结果，我们认为抑制MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路进而下调eIF4F复合物活性是β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制肿瘤生长和血管化的关键分子机制。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Enhance tumor radiosensitivity by intracellular delivery of eukaryotic translation initiation factor 4E binding proteins
通过细胞内递送真核翻译起始因子4E结合蛋白增强肿瘤放射敏感性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Medical Hypotheses
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Tian; Shuang;Li; Xiu-Li;Shi; Mei;Yao; Yuan-Qing;Li; Li-Wen;Xin; Xiao-Yan
  • 通讯作者：
    Xiao-Yan
Removing endotoxin from plasmid samples by Triton X-114 isothermal extraction
通过 Triton X-114 等温提取去除质粒样品中的内毒素
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2017.02237
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Analytical Biochemistry
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Ma; Rui;Zhao; Jun;Du; Hui-Cong;Tian; Shuang;Li; Li-Wen
  • 通讯作者：
    Li-Wen

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    田爽
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  • 通讯作者：
    田爽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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