卡波氏肉瘤病毒（KSHV）编码vIL-6诱导内皮细胞血管生成及其分子机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81401662
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    严沁
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H2105.疱疹病毒与感染
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

AIDS-related Kaposi’s sarcoma (AIDS-KS), led by Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) infection, is the most common cancer associated with HIV/AIDS patients. As one of the KSHV-encoded oncoproteins, the molecular mechanisms of viral interleukin-6 (vIL-6)-induced angiogenesis and oncogenesis remains unclear. Our laboratory has recently discovered that HIV-1 Tat and Nef promotes KSHV vIL-6-induced angiogenesis and tumorigenesis by regulating PI3K/AKT signaling pathway both in vitro and in vivo (Oncogene, 2013). By isobaric tags for relative and absolute quantification (iTRAQ), we have also obtained the comparative quantitative proteomics analysis of KSHV vIL-6-induced angiogenesis. However, the critical proteins of JAK/STAT pathway involved in KSHV vIL-6-induced angiogenesis are unknown.. Our expectations are to confirm that KSHV vIL-6 can induce angiogenesis in endothelial cells, to identify the comprehensive proteomics and critical proteins participated in vIL-6-induced angiogenesis, and to elaborate the correlated molecular mechanisms of the critical proteins in this progress.. Our research will contribute to investigate the molecular mechanism of the onset of AIDS-KS, which may provide some effective potential target for the prevention and treatment of AIDS-KS at the molecular level.
卡波氏肉瘤病毒（KSHV）感染导致艾滋患者中卡波氏肉瘤（AIDS-KS）频繁发生。KSHV病毒白介素6（vIL-6）通过调控JAK/STAT通路诱导血管生成，但参与此过程的下游靶蛋白并不清楚。课题组前期研究发现，艾滋病毒编码的相关蛋白能够协同KSHV vIL-6诱导血管生成（Oncogene，2013）。我们最近又通过iTRAQ技术获得了vIL-6诱导内皮细胞血管生成中的蛋白质组学差异表达谱。那么vIL-6通过调控JAK/STAT通路下游哪些关键蛋白诱导血管生成？. 本研究拟（1）证实vIL-6能够诱导内皮细胞血管生成；（2）鉴定此过程中的蛋白质组学差异表达谱及关键蛋白；（3）通过研究关键蛋白及其下游基因与JAK/STAT通路的关系，阐述vIL-6诱导血管生成的分子机制。. 本研究的结果将有助于阐明AIDS-KS致瘤机制，为AIDS-KS的治疗提供潜在的分子靶点。

结项摘要

卡波氏肉瘤病毒（KSHV）感染导致艾滋患者中卡波氏肉瘤（KS）的频繁发生。KSHV编码的病毒白介素6（vIL-6）被证实能够诱导血管生成和肿瘤形成，但其中的分子机制并不清楚。本项目在原代内皮细胞中稳定表达vIL-6蛋白，通过一系列体内外实验证实，vIL-6具有诱导内皮细胞增殖、迁移、侵袭、微管形成和血管生成的能力。进一步的iTRAQ技术获得了vIL-6在内皮细胞中的蛋白质组学差异表达谱，其中，小窝蛋白（CAV-1）的表达量显著下降，且恢复CAV-1的表达可以明显抑制vIL-6诱导的内皮细胞迁移和侵袭。机制研究表明，vIL-6通过与E3泛素连接酶结合，进而促进CAV-1发生泛素化修饰并降解。在对CAV-1下游调控的靶蛋白的鉴定中发现，vIL-6通过分别调控CAV-1/AKT和CAV-1/STAT3信号轴促进内皮细胞的迁移和侵袭。进一步的研究证实，AKT蛋白通过劫持宿主蛋白GRK2，帮助KSHV编码的miR-K3诱导内皮细胞的侵袭，并促进病毒潜伏感染与血管生成。与此同时，STAT3通路通过与SH3BGR结合，调控KSHV miR-K6-3p诱导的细胞迁移与血管生成。最后，本项目同时制备了抗vIL-6、抗RTA多克隆抗体，这些抗体能够成功检测重组和天然的vIL-6与RTA蛋白，可应用于对KSHV裂解期蛋白的生物学功能的研究。. 总之，完成该项目后在SCI收录期刊上共发表论文6篇，累计影响因子为40.81；申请国家发明专利2项，其中1项已授权；协助培养毕业3博士研究生和1名硕士研究生；7人次参加国际学术交流研讨会，其中5人次进行了大会发言；6人次参加国内学术交流研讨会并进行了大会发言。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
MiRNA-891a-5p mediates HIV-1 Tat and KSHV Orf-K1 synergistic induction of angiogenesis by activating NF-κB signaling.
MiRNA-891a-5p 通过激活 NF-kappaB 信号传导介导 HIV-1 Tat 和 KSHV Orf-K1 协同诱导血管生成。
  • DOI：
    10.1093/nar/gkv988
  • 发表时间：
    2015-10-30
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Yao S;Hu M;Hao T;Li W;Xue X;Xue M;Zhu X;Zhou F;Qin D;Yan Q;Zhu J;Gao SJ;Lu C
  • 通讯作者：
    Lu C
HIV-1 Vpr Inhibits Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Lytic Replication by Inducing MicroRNA miR-942-5p and Activating NF-kappaB Signaling.
HIV-1 Vpr 通过诱导 MicroRNA miR-942-5p 和激活 NF-kappa B 信号传导抑制卡波西肉瘤相关疱疹病毒裂解复制
  • DOI：
    10.1128/jvi.00797-16
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Journal of Virology
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Yan Qin;Shen Chenyou;Qin Jie;Li Wan;Hu Minmin;Lu Hongmei;Qin Di;Zhu Jianzhong;Gao Shou-Jiang;Lu Chun
  • 通讯作者：
    Lu Chun
The SH3BGR/STAT3 Pathway Regulates Cell Migration and Angiogenesis Induced by a Gammaherpesvirus MicroRNA.
SH3BGR/STAT3 通路调节伽马疱疹病毒 MicroRNA 诱导的细胞迁移和血管生成
  • DOI：
    10.1371/journal.ppat.1005605
  • 发表时间：
    2016-04
  • 期刊：
    PLoS pathogens
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Li W;Yan Q;Ding X;Shen C;Hu M;Zhu Y;Qin D;Lu H;Krueger BJ;Renne R;Gao SJ;Lu C
  • 通讯作者：
    Lu C
A KSHV microRNA enhances viral latency and induces angiogenesis by targeting GRK2 to activate the CXCR2/AKT pathway.
KSHV microRNA 通过靶向 GRK2 激活 CXCR2/AKT 途径来增强病毒潜伏期并诱导血管生成。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8591
  • 发表时间：
    2016-05-31
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li W;Jia X;Shen C;Zhang M;Xu J;Shang Y;Zhu K;Hu M;Yan Q;Qin D;Lee MS;Zhu J;Lu H;Krueger BJ;Renne R;Gao SJ;Lu C
  • 通讯作者：
    Lu C
A viral microRNA downregulates metastasis suppressor CD82 and induces cell invasion and angiogenesis by activating the c-Met signaling.
病毒 microRNA 下调转移抑制因子 CD82，并通过激活 c-Met 信号传导诱导细胞侵袭和血管生成
  • DOI：
    10.1038/onc.2017.139
  • 发表时间：
    2017-09-21
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Li W;Hu M;Wang C;Lu H;Chen F;Xu J;Shang Y;Wang F;Qin J;Yan Q;Krueger BJ;Renne R;Gao SJ;Lu C
  • 通讯作者：
    Lu C

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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