基于前药策略的人造TPT3-NaM碱基核苷酸跨膜转运系统的构建及活性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21877026
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    67.0万
  • 负责人：
    张贵生
  • 依托单位：
    河南师范大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Influenza virus is one of the major threats to human health, which can infect a wide range of hosts. Seasonal epidemics cause about 600 million people infected worldwide annually, and lead to the death of 250-500 thousand people. The use of gene coding technique for modifications of influenza viruses is a promising approach for researches on the mechanisms of viral infections and manufactures of new virus vaccines. The efficiency and fidelity of artificial genetic code is the key for the development of the new gene coding techniques. Recently, we synthesized an artificial TPT3-NaM base pair, which was found as the most effective artificial genetic code so far. TPT3-NaM base pair is expected to be used for the construction of artificial influenza virus based on the modifications of virus gene with TPT3-NaM as unnatural base pair. This project aims to construct a new delivery system of this kind of artificial base pair TPT3-NaM and an evaluation system for the retention efficiency of the unnatural base pairs after transfections in vivo. This will supply a useful chemical biological tool for the investigation of virus duplications in host cells and offer new methodologies for the development of influenza virus vaccines.
流感病毒严重威胁人类健康，能感染广泛宿主，每年全球约6亿人感染，导致数十万人死亡。利用非天然基因编码技术改造流感病毒有望为病毒感染分子机制研究、新型病毒疫苗创制提供全新的研究工具。具备优良生物正交性和复制/转录效率的人造基因密码是非天然基因编码技术的关键化学基础。本项目团队成员合成了迄今活性最高的人造碱基对TPT3-NaM，有望作为非天然基因密码用于人工改造流感病毒。将TPT3-NaM核苷酸有效转运至宿主细胞是其应用的前提及关键科学问题。本项目拟利用前药策略构建TPT3-NaM核苷酸输送系统。采用已成功用于核苷酸类前药如索非布韦等的转运基团修饰TPT3-NaM核苷酸合成系列前药并研究其跨膜活性，筛选高效地转运并在细胞内代谢释放出TPT3-NaM核苷酸的前药分子。该项目的实施，有望为阐释流感病毒在宿主细胞中复制分子机制提供全新的生物学工具，为新型流感病毒疫苗的开发提供方法学基础

结项摘要

具备优良生物正交性和复制/转录效率的人造基因密码是非天然基因编码技术的关键化学基础。F. E. Romesberg等合成了迄今活性最高的人造碱基对TPT3-NaM，有望作为非天然基因密码用于人工改造流感病毒。将TPT3-NaM核苷酸有效转运至宿主细胞是其应用的前提及关键科学问题。本项目拟利用前药策略构建TPT3-NaM核苷酸输送系统。采用已成功用于核苷酸类前药如索非布韦等的转运基团修饰TPT3-NaM核苷酸合成系列前药并研究其跨膜活性，筛选高效地转运并在细胞内代谢释放出TPT3-NaM核苷酸的前药分子。通过该项目的实施，取得了如下进展：（1）发展了非天然碱基核苷TPT3和NaM碱基核苷的克级规模制备方法；（2）完成了40个磷酸氨酯类和2个正十六烷氧丙基磷酸单酯类以及3个磷酸双酯类目标化合物的合成及表征工作;（3）测试并总结了40个磷酸氨酯类和2个正十六烷氧丙基磷酸单酯类衍生物分子的膜渗透活性、血液稳定性、细胞毒性、抗肿瘤及抗菌活性研究工作；（4）初步构建了TPT3和NaM碱基核苷酸输送系统；（5）发展了一种基于桥梁碱基的对于包含多个TPT3-NaM非天然碱基对DNA的准确测序方法，并利用该方法测定了SSO复制过程中多个TPT3-NaM在质粒中的保留率，并揭示了造成UBPs突变的可能原因，从而为包含多个TPT3-NaM碱基质粒的复制能力的体外测评提供了首个有效途径，并且通过酶促的TPT3-NaM碱基插入AP位点，然后使用isoTAT介导的PCR对其精确位置进行定位，实现了对于包含多损伤位点的DNA样本的测序；（6）对项目实施过程中发现的一些新的实验现象开展了深入研究，取得了有意义的结果：首次设计合成了两亲有机小分子四苯乙烯-半乳糖缀合物通过自组装微囊泡用于可视化和靶向药物递送；构建了首例半乳糖-四苯乙烯有机两亲小分子囊泡载药体系； 设计合成了一类吡啶并嘌呤酮结构的新型有机可见光催化剂并用于高效合成活性胍类化合物等。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transition-metal-free, mild and efficient ring expansion of amino acid derivatives: facile access to densely functionalized azepines
无过渡金属、温和高效的氨基酸衍生物扩环：轻松获得密集功能化氮杂卓类化合物
  • DOI：
    10.1039/d2qo01147f
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Org. Chem. Front.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xingjie Zhang;Xue Wang;Chenchen Jiao;Jie Zhao;Xiaopan Liu;Guisheng Zhang
  • 通讯作者：
    Guisheng Zhang
Design, synthesis and biological evaluation of acridone glycosides as selective BChE inhibitors
选择性 BChE 抑制剂吖啶酮苷的设计、合成及生物学评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Carbohydr. Res.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Weiwei Ma;Jingjing Bi;Chunfang Zhao;Yangguang Gao;Guisheng Zhang
  • 通讯作者：
    Guisheng Zhang
Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Transannulation of N‑Sulfonyl- 1,2,3-triazoles with Glycals Giving Pyrroline-Fused N‑Glycosides
铑催化 N-磺酰基- 1,2,3-三唑与糖苷的脱氮转环反应，得到吡咯啉稠合的 N-糖苷
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Org. Lett.
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Jingjing Bi;Qiang Tan;Hao Wu;Qingfeng Liu;Guisheng Zhang
  • 通讯作者：
    Guisheng Zhang
The Hofmann reaction involving annulation of o-(pyridin-2-yl)aryl amides selectively and rapidly leads to potential photocatalytically active 6H-pyrido[1,2-c]quinazolin-6-one derivatives
涉及邻(吡啶-2-基)芳基酰胺环化的霍夫曼反应选择性且快速地产生潜在的光催化活性6H-吡啶并[1,2-c]喹唑啉-6-酮衍生物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Green Chem.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wenjing Gao;Yameng Wan;Zhiguo Zhang;Hao Wu;Tongxin Liu;Guisheng Zhang
  • 通讯作者：
    Guisheng Zhang
2,11-Dimethoxyldipyridopurinone as an efficient reducing visible-light photocatalyst for organic transformations
2,11-二甲氧基二吡啶酮作为有机转化的有效还原可见光光催化剂
  • DOI：
    10.1039/d1qo01914g
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Org. Chem. Front.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yameng Wan;Qingfeng Liu;Hao Wu;Zhiguo Zhang;Guisheng Zhang
  • 通讯作者：
    Guisheng Zhang

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其他文献

基于时间相关性的股票价格混合预测模型
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  • 通讯作者：
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    --
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  • 作者：
    张伟;刘青锋;刘统信;张贵生
  • 通讯作者：
    张贵生
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  • 作者：
    朱安莲;张贵生;李凌君;秦泽淼
  • 通讯作者：
    秦泽淼

其他文献

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  • 项目类别：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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