新型小分子IAPs抑制剂的设计、合成及生物活性研究

IAPs are attractive targets in drug development in the last ten years. Currently multiple small molecular inhibitors of IAPs have entered clinical developments. Two types of IAPs inhibitors have been developed, one type is monomer which mimics AVPI, the N terminal four mer peptide of Smac by targeting the BIR3 domain of these IAPs, but this type of compounds are unable to potently bind to the BIR2 domain of XIAP. Another one is dimmer which can concurrently bind to both the BIR2 and BIR3 domains of XIAP and efficiently antagonize both XIAP and cIAP1/2. The study for small molecular compounds selectively targeting the BIR2 domain of XIAP and other IAPs is in its early stage. In this project we proposed the design and synthesis of a new class of BIR2 selective inhibitors of XIAP and their application in the development of new bivalent IAPs inhibitors. In addition, a new class of PROTACs which can be used to induce the ubiquitination of its target proteins have also been designed based upon these BIR2 selective IAPs inhibitors. These compounds will be studied for their mechanism of function, and if successfully carrying out, this project has the potential to lead to the identification of novel candidates for clinical studies.

IAPs是近10年来新药研发的重要靶点，迄今已有多个小分子IAPs抑制剂进入临床研究。目前发现的小分子IAPs抑制剂主要有两类，一类是单体，可以模拟Smac氮端的四肽AVPI与这些IAPs中的BIR3结合，但不能与XIAP的BIR2有效结合；另一类是带有两个模拟AVPI的结构单元的二聚体，可以同时跟XIAP的BIR2和BIR3结合。选择性作用于XIAP和其它IAPs的BIR2的小分子化合物的研究还处于早期。本项目中设计了一类新的BIR2选择性的XIAP抑制剂，并提出了有效的合成方法。基于这类化合物，本项目中还提出了设计与合成新型二聚体IAPs抑制剂和新型的诱导靶蛋白泛素化的PROTACs探针的方法，并将对这些化合物的作用机制进行研究。本项目的成功实施，有可能发现新的用于临床研究的小分子IAPs抑制剂。

凋亡抑制蛋白XIAP、cIAP-1和cIAP-2在多种肿瘤细胞中过度表达，而且它们的过度表达对肿瘤细胞抗药性的产生有重要作用，因此被认为是抗肿瘤新药研发的靶点，目前已有多个小分子IAPs抑制剂进入临床研究。这三种IAPs均含有三个BIR结构域，而且均具有E3泛素连接酶的功能。已经进入临床研究的IAPs抑制剂有两类，一类是选择性地与IAPs的BIR3结构域结合的IAPs抑制剂，另一类是含有两个BIR3结合单元的二聚体IAPs抑制剂。二聚体IAPs抑制剂的抗肿瘤活性通常比单体IAPs抑制剂强50-100倍，但具体原因并不是很清楚。另外，除了BIR3结构域以外，这些IAPs的BIR2结构域在细胞凋亡调控中也有重要作用，但目前已报道的BIR2选择性的化合物比较少。本项目的研究目的是设计并合成BIR2选择性的IAPs抑制剂，并利用BIR2选择性的IAPs抑制剂设计并合成能够同时与BIR2和BIR3结构域结合的非对称二聚体抑制剂和PROTACs，再通过对这些化合物的作用机制进行研究，阐明二聚体抑制剂具有更强的抗肿瘤活性的原因，促进IAPs抑制剂的临床研究。在本项目的研究中，我们首先以可以与BIR2结构域选择性结合的四肽ATAA为先导进行结构优化，发现四肽的碳端二肽可以用疏水性基团替换。在对疏水性基团筛选的基础上，我们发现通过控制四肽的构像可以有效提高化合物与BIR2结构域的结合能力。通过以上工作，我们研发了多个具有较强结合能力的BIR2选择性的IAPs抑制剂。为了阐明二聚体IAPs抑制剂具有更强抗肿瘤活性的原因，我们利用已报道的BIR2选择性的IAPs抑制剂设计并合成了一类二聚体IAPs抑制剂，随后又以已进入临床研究的IAPs抑制剂SM-406为基础，设计并合成了一系列旨在降解IAPs的PROTACs，通过对这些二聚体抑制剂和PROTACs的作用机制进行研究，我们发现含两个BIR3结合单元的二聚体抑制剂具有更强的抗肿瘤活性的原因并非是因为它们可以更有效地抑制XIAP，而是因为他们可以更有效地诱导cIAP-1和cIAP-2的降解，因此本质上这类对称二聚体抑制剂就是可以降解IAPs的PROTACs。在研究中我们还设计了新的模拟二肽的拟肽，并发展和改善了多种拟肽的合成方法。这些拟肽已被应用于IAPs抑制剂的合成中。

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