以Afyap1调控的信号通路为手段研究烟曲霉对新型药物敏感性改变的新机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30970131
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    刘伟
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0109.病原真菌学与其他微生物
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

曲霉对抗真菌药物产生耐药性及抗真菌药物疗效不佳是侵袭性曲霉病（IA）在近年来发生率增加和死亡率上升的重要原因之一。本申请在发现额外拷贝Afyap1基因引起烟曲霉对新型抗真菌药物伏立康唑（VRC）和棘白球素类药物卡泊芬净（CAS）敏感性明显变化的基础上，首先提出Afyap1信号通路参与调控了烟曲霉对抗真菌药物敏感性发生变化的理论假说；并利用自主构建的烟曲霉Afyap1基因敲除株来构建曲霉葡萄糖淀粉酶基因启动子控制的烟曲霉Afyap1基因过表达菌株，进一步研究过表达的Afyap1转录因子可能上调或下调的靶基因/信号通路在烟曲霉对新型药物如VRC和CAS敏感性明显变化中的作用，最终探讨烟曲霉对作用于真菌细胞壁的药物如CAS和治疗IA的首选药物VRC等多种新型抗真菌药物耐药或/和过度敏感的机制。本课题的实施，可为阐明烟曲霉对多种药物耐药或/和过度敏感的机制、提高临床疗效并改善患者预后，提供重要依据

结项摘要

根据课题计划，在成功构建烟曲霉Afyap1基因过度表菌株后进行了麦芽糖和木糖的诱导，基于对Afyap1基因过度表菌株进行麦芽糖和木糖的诱导结果，进行了Afyap1基因敲除株、过度表达菌株以及野生菌株的表达谱测序，并因此确定了Afyap1基因过度表达所引起的表达过高和表达过低的基因；目前正在进行这些基因功能的研究。在项目执行过程中，申请者从临床上分离到对唑类抗真菌药物交叉耐药的烟曲霉2株，以及对伏立康唑耐药的黄曲霉1株；经过基因克隆、测序、定点突变、基因转化和基因置换等，在国际上首次确定了黄曲霉对伏立康唑耐药的机制，还确定了烟曲霉对唑类药物耐药的新机制，为国际上曲霉感染的诊治指南增添了新的依据；另外，揭示出卡泊芬净与两性霉素B或伏立康唑联合应用时，对于曲霉生物膜具有协同杀伤作用。最后，通过本项目的实施还筛选出了可以使曲霉对唑类药物过度敏感的基因，并初步探讨了其机制。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
含有额外拷贝黄曲霉cyp51同源基因的烟曲霉对抗真菌药物的敏感性测定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国真菌学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘伟霞;孙毅;万喆;李若瑜;刘伟
  • 通讯作者：
    刘伟
Dexamethasone increases susceptibility of Aspergillus fumigatus to hydrogen peroxide via down-regulation of Afyap1 gene expression in vitro
地塞米松通过下调 Afyap1 基因表达增加体外烟曲霉对过氧化氢的敏感性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chin Med J.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu H;Li L;Wan Zh;Li R;Liu W
  • 通讯作者：
    Liu W
Antifungal activity of ibuprofen against aspergillus species and its interaction with common antifungal drugs
布洛芬对曲霉菌的抗真菌活性及其与常用抗真菌药物的相互作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    Chin Med J.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li L;Xu H;Chen W;Wan Zh;Li R;Liu W
  • 通讯作者：
    Liu W
Antifungal activity of six antifungal drugs, as well as the in vitro interaction of caspofungin with itraconazole，voriconazole or amphotericin B against the pathogenic black yeast Exophiala dermatitidis isolated from China
六种抗真菌药物的抗真菌活性以及卡泊芬净与伊曲康唑、伏立康​​唑或两性霉素B对我国分离的致病性皮炎黑酵母的体外相互作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Mycopathologia
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Sun Y;Liu W;Wan Z;Wang X;Li R
  • 通讯作者：
    Li R
石膏小孢子菌引起的体癣及病原菌的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华皮肤科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘伟;陈伟;王爱平;万喆;李若瑜
  • 通讯作者：
    李若瑜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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