寒冷刺激影响肠道微生物及代谢改变与诱发高血压的关系和机制研究

Despite the ongoing global warming, many areas of the world will continue to fight against cold weather and climate. Cold stress is world-widely considered to be an important risk factor for cardiovascular disease, which can be contributed by its effect on blood pressure and cold-induced-hypertension (CIH). Studies reported that cold stress could induce great change of gut microbes and fat metabolism, which may contribute to the induction of hypertension under chronic cold stress. In order to study that, C57BL/6J mouse will be exposed to cold stress(4℃) for 5 weeks to induce CIH mice model. Blood pressure and rectal temperature will be monitored constantly. Blood, intestinal tissue,shoulder fat and fresh fecal will be collected to determine blood pressure regulators, metabolic regulators, gut microbiome as well as fat metabolomics, the result of which will be used to explore the relationship of hypertension and gut microbiome and fat metabolism under cold stress. Then, significantly changed metabolites and most sensitive gut microbes will be selected to be intervened to explain the mechanism involved in the induction of CIH through fat metabolism and gut microbiome changes.

尽管全球气候趋于变暖，但许多区域仍将长期拥有寒冷气候，而气候变暖也加剧了极端寒潮天气的发生。寒冷刺激被认为是心脑血管疾病的重要危险因素，因为它可引起人体血压升高，甚至诱发寒冷型高血压（Cold induced hypertension, CIH）。寒冷刺激可诱导肠道微生物改变，并引发脂肪代谢变化，此过程是否与CIH有关？本项目将选择C57BL/6J小鼠接受寒冷刺激（4℃）5周构建CIH小鼠模型，测定血压和血压相关调节因子，收集脂肪、肠道组织及粪便样本进行代谢组学和肠道微生物组学分析，并分析相关调节因子和T细胞，筛选差异代谢物和肠道微生物，探讨差异脂肪代谢物与肠道微生物改变与CIH的关系。筛选寒冷敏感代谢物及肠道寒冷敏感微生物进行干预实验，通过测定相关指标，确定与CIH的关系，阐明脂肪代谢和肠道微生物在寒冷刺激致CIH中的作用及机制。

寒冷气候以低温为主要特征，是高原气候环境的主要特点，也是诱发高原高血压的主要危险因素之一。已有研究发现，寒冷刺激被是心脑血管疾病的重要危险因素，而长期寒冷刺激造成血压上升，甚至可能诱发寒冷型高血压（CIH），但机制尚不清楚。国外和团队前期研究表明，低温刺激可激活肾素血管紧张素系统，激活ANGⅡ和相关受体而升高血压。高血压的发生被认为与肠道菌群的改变有关，而寒冷刺激也可诱导肠道微生物群落改变，因此CIH发生过程是否也与肠道菌群及其代谢改变有关？基于此假说，项目利用寒冷刺激（4℃）大鼠6周，成功构建了CIH动物模型，对粪便样品进行了16S肠道微生物组分析，测定了短链脂肪酸和非靶向代谢组学分析。通过利用粪菌移植和差异短链脂肪酸进行干预，阐明脂肪代谢和肠道微生物在寒冷刺激致CIH中的作用及机制。研究结果已发现，（1）长期寒冷刺激构建的CIH大鼠肠道菌群改变显著，物种多样性降低，条件致病菌富集明显；（2）粪菌交叉移植后，对照组粪菌可明显改变CIH大鼠肠道菌群组成，改善血压调控；（3）再一次阐明了ANGⅡ- ATR1通路在形成CIH的作用，并发现该通路与粪菌改变相关，一定程度上促进了CIH的形成；（4）在寒冷刺激6周后，CIH大鼠粪便中短链脂肪酸丁酸水平显著降低，而在寒冷暴露过程进行连续补充丁酸干预后，发现补充中、高剂量丁酸可显著降低大鼠血压，尤其在高剂量组更为显著；（5）通过分析大鼠肠道内容物进行分析发现：丁酸干预后，各组大鼠肠道菌群组成发生了显著变化，在菌门水平，各低温暴露组的厚壁菌门丰度显著降低。寒冷刺激组中有害的放线菌门增多，补充丁酸后该菌门丰度下降。分析肠道代谢物发现，NT组与LT组代谢物水平存在显著差异，丁酸干预后，CIH大鼠代谢物水平存在不同程度的升高和降低。多条代谢物通路受影响。以上结果表明，寒冷刺激暴露会引起大鼠肠道菌群及代谢物改变，丁酸干预后CIH大鼠肠道有害菌的含量明显下降，并与多条代谢物通路改变有关。本研究为探讨高寒气候在高原高血压的形成机制中提供了新的思路，并对高寒气候环境作业人群的高血压风险干预提供了新的靶点。

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