双组分信号转导系统YycG/YycF对表皮葡萄球菌生长存活和生物膜形成的调控机制

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基本信息

  • 批准号：
    81101214
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    吴旸
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

表皮葡萄球菌是医院感染的重要病原体，可形成生物膜顽固粘附于植入性医疗材料表面，造成慢性、持续性感染，已成为临床治疗难题。双组分信号转导系统YycG/YycF是葡萄球菌生长繁殖所必需；针对YycG组氨酸激酶的抑制剂可破坏表皮葡萄球菌生物膜结构并杀灭其中的细菌，表明YycG/YycF对细菌存活和生物膜形成具有重要调控作用，但调控机制仍不清楚。本项目拟使用反义RNA技术，构建表皮葡萄球菌yycG/F条件性基因沉默菌株，将基因芯片、蛋白质组学与相关生物学实验相结合，在细菌表型、转录组和蛋白质组水平研究基因沉默株与野生株的差异，结合生物信息学方法寻找YycG/YycF调控的细菌必需基因和生物膜形成相关基因、并研究其生物学功能。本研究将揭示YycG/YycF信号转导系统对细菌存活和生物膜形成的调控机制，进而阐明YycG组氨酸激酶抑制剂的杀菌/抗生物膜机制，为新型抗菌/抗生物膜药物的研究奠定理论基础。

结项摘要

双组分信号转导系统YycG/YycF在细菌生长和生物膜形成中发挥重要的调控作用，针对表皮葡萄球菌YycG/YycF的抑制剂具有杀菌/抗生物膜活性，然而YycG/YycF生物学调控机制尚不明确。本项目对表皮葡萄球菌YycG/YycF调控细菌生长及生物膜形成的分子机制进行了研究：. 首先，采用asRNA技术诱导yycG/yycF条件性基因沉默，并比较了诱导/未诱导条件下菌株生物学表型的差异，发现细菌的生长和生物膜形成受到明显抑制，而细菌经Triton X-100诱导的自溶明显增强。进而对YycG/YycF所调控下游基因的生物信息学分析，发现16个YycF可能结合的启动子DNA位点；并通过qRT-PCR检测了asRNA沉默yycG/yycF后，可能的下游基因的转录水平变化。纯化了YycF蛋白并通过凝胶迁移阻滞实验对所预测的YycG/YycF可能调控的下游基因qoxB、pstS和sceD进行了验证，并用DNase I footprinting验证了YycF蛋白的结合位点。通过asRNA沉默yycG、yycF或下游效应基因qoxB、pstS和sceD基因，发现影响细菌生长、自溶和生物膜的形成，为YycG/YycF系统调控细菌生长和生物膜形成的可能机制。对YycG抑制剂先导化合物的活性基团进行优化改造，设计并合成了一系列结构新颖的YycG抑制剂衍生化合物，获得了抑菌杀菌活性、抑制生物膜形成和杀伤生物膜内细菌能力明显增强、毒性下降的衍生物；进一步建立了动物模型，发现YycG抑制剂在动物体内对生物膜内表皮葡萄球菌具有良好的杀菌效果，为新型抗表皮葡萄球菌生物膜感染药物的研发打下一定基础。. 通过本项目的开展，承担单位一共发表SCI收录论文6篇，并建立了与德国图宾根大学微生物遗传学系的国际合作，参加国际学术交流1次，培养研究生3名；达到并超过的预定指标。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
The two-component signal transduction system ArlRS regulates Staphylococcus epidermidis biofilm formation in an ica-dependent manner.
双组分信号转导系统 ArlRS 以 ica 依赖性方式调节表皮葡萄球菌生物膜形成
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0040041
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wu Y;Wang J;Xu T;Liu J;Yu W;Lou Q;Zhu T;He N;Ben H;Hu J;Götz F;Qu D
  • 通讯作者：
    Qu D
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Bacteriology
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Tao Zhu;Haiyan Han;Huayong Liu;Tao Xu;Patrice Francois;Adrien Fischer;Li Bai;Friedrich Götz;Di Qu
  • 通讯作者：
    Di Qu
表皮葡萄球菌生物膜感染动物模型的建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    微生物与感染
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘华勇;何年安;武有聪;胡健;许涛;龚婷;韩海燕;吴旸;瞿涤
  • 通讯作者：
    瞿涤
Efficacy of novel antibacterial compounds targeting histidine kinase YycG protein.
靶向组氨酸激酶 YycG 蛋白的新型抗菌化合物的功效
  • DOI：
    10.1007/s00253-014-5685-8
  • 发表时间：
    2014-07
  • 期刊：
    APPLIED MICROBIOLOGY AND BIOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Liu, Huayong;Zhao, Dan;Chang, Jun;Yan, Liang;Zhao, Fuju;Wu, Youcong;Xu, Tao;Gong, Ting;Chen, Li;He, Nianan;Wu, Yang;Han, Shiqing;Qu, Di
  • 通讯作者：
    Qu, Di
Deletion of pic results in decreased virulence for a clinical isolate of Shigella flexneri 2a from China.
pic 删除导致中国福氏志贺氏菌 2a 临床分离株毒力下降
  • DOI：
    10.1186/1471-2180-13-31
  • 发表时间：
    2013-02-08
  • 期刊：
    BMC microbiology
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zhang J;Qian L;Wu Y;Cai X;Li X;Cheng X;Qu D
  • 通讯作者：
    Qu D

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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