GIGYF1和GIGYF2基因突变引起小儿自闭症的致病机理研究

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurological disorder characterized by deficits in communication and repetitive behaviors. One major challenge to treat this disease is its extremely high genetic heterogeneity. Therefore, it is critical to define subtypes of Autism based on their genetic defects. We have performed a large scale targeted resequencing screen in a patient cohort and identified 57 genes whose mutations are significantly associated with Autism. Combined with previously exome sequencing results, we noticed that one gene family, which consists GIGYF1 and GIGYF2, are highly associated with Autism risk. However, their molecular function in nervous system development and neuronal activity remains unclear. Therefore, we proposed to use Drosophila and Zebrafish as model organism to study their in vivo function. We will establish mutant alleles and examine their phenotype to determine the role of GIGYF1/2 in the nervous system. We will try to combine methods of both basic lab research and clinical studies to better understand the molecular pathology. This study is aiming to define new subtype of Autism based on GIGYF1/2 mutations. These results will be fundamental for the personalized medicine in the future.

小儿自闭症由神经系统发育及功能异常引起，其主要特征为社交功能障碍及重复性行为。该i疾病研究的一大难点在于其高度的遗传异质性，导致其病因难以确定。因此，基于遗传因素对自闭症进行亚型分析至关重要。通过对大量自闭症病人进行的外显子和靶向基因测序数据进行统计分析，我们发现GIGYF1/2这两个同一蛋白家族成员的突变均与自闭症的发生显著相关。目前，这两个基因在神经发育和神经元活动中的功能仍然未知。本课题计划在果蝇和斑马鱼这两种模式生物中针对这两个基因建立突变体模型，并利用这两种模型各自的优点，研究这两个基因在神经系统中的功能及其分子作用机制。同时，我们的研究方案将强调模式生物研究同临床研究紧密结合并互相推动，努力实现由实验室科学到临床诊断及后续相关应用的转化。本课题的目标是确立以GIGYF1/2突变为分子标识的新自闭症亚型，并初步探索其发病机理，为实现针对该疾病进行的精准医疗进行一定的理论铺垫。

孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一类广泛性神经发育障碍性疾病的统称，其主要特征是婴幼儿时期即出现的不同程度的语言发育障碍、人际交往功能障碍、重复刻板行为和兴趣范围狭窄等。研究表明ASD多存在神经系统发育及大脑结构异常，如胼胝体及皮质等结构。ASD病因复杂，存在遗传、神经发育和环境因素等多方面的相互作用，其中遗传因素起主要作用。而该疾病研究的一大难点在于其高度的遗传异质性，导致其病因难以确定。因此，鉴定ASD相关的基因突变是本领域的热点及难点问题。前期大量大规模测序发现GIGYF1基因是ASD的高风险致病基因之一，但其导致ASD的具体分子机制尚不清楚，而且其缺失是否会引发神经系统发育异常，此前也不清楚。本项目中，我们首先通过临床分析，确定了GIGYF1基因突变与孤独症谱系障碍的显著相关性，并发现了这一类病人常伴有昼夜节律的改变，肠胃功能的改变，智力缺陷，脸部特征的改变等并发症。进而，我们选取了斑马鱼作为模式动物验证GIGYF1基因缺失与神经系统发育的关系并探索了相关分子机制。斑马鱼在进化过程中经历了基因组的整体复制，人GIGYF1基因的直系同源物在斑马鱼中存在两个同源基因，即gigyf1a和gigyf1b。因此，本研究采用CRISPR/Cas9基因编辑技术在斑马鱼中分别构建了gigyf1a和gigyf1b的单纯合突变体模型及gigyf1ab的双纯合突变体模型，并对上述突变体模型进行了初步的形态学观察，发现GIGYF1的缺失能够导致发育迟滞，头围缩小等表型。通过对幼鱼和成鱼的行为学实验探索gigyf1基因突变是否可引起斑马鱼的行为异常。结果表明gigyf1a/b的双突变体鱼较 野生型出现明显的与孤独症表型相关的行为学异常。最后，我们对发育早期的双突变体幼鱼进行了转录组学及蛋白质组学检测以探索gigyf1基因参与神经系统发育的分子机制。通过上述工作，我们证实了GIGYF1的突变可导致孤独症谱系疾病的一种新亚型。

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