FBXO6对骨质疏松症的保护作用及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81601924
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    陈帅
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0608.骨、关节、软组织退行性病变
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The incidence rates of osteoporosis and osteoporotic fracture are growing as aging of the society. However, the mechanism of osteoporosis is still not utterly uncovered. Osteoblast and its related cytokines，such as BMP, TGF-β and FGF etc. play an important role during the development of osteoporosis as reported. We found the expression of FBXO6 is significantly reduced in bone tissue of patients of osteoporotic fracture. The tibiae of fbxo6-/- transgenic mice also present severe osteoporosis. FBXO6 were also significantly up-regulated in different stages of osteoblast differentiation. Further LC-MS study exhibited that FBXO6 could combine with TGF-β1. Our in vitro experiments elucidated FBXO6 could up-regulated the levels of TGF-β1 both in supernatant and whole cell lysate. Results of co-IP confirmed that the combination of FBXO6 and TGF-β1 is controlled by the FBA domain of FBXO6.Analysis of the promotor of FBXO6 suggests that TGF-β/SMAD2/3/4 may up-regulate FBXO6 and this is confirmed by in vitro experiment. Thus, we plan to investigate the effect of FBXO6 knockout on metabolism of bone and differentiation, proliferation and function of osteoblast by histological, morphological, cell biological and molecular biological methods. We also plan to identify the molecular mechanism of FBXO6-TGF-β1 interaction. These studies will lead to discovery of new targets for exploring mechanism and treatment of osteoporosis.
随着人口老龄化，骨质疏松症和骨质疏松性骨折的发病率逐年上升，而其发病机制尚未完全阐明。研究报道成骨细胞及其相关细胞因子(BMP、TGF-β和FGF等)的功能改变在骨质疏松发生中有重要作用。我们前期研究发现FBXO6基因敲除小鼠表现出严重的骨质疏松，且在成骨分化时FBXO6表达也可显著上调。我们在质谱筛选实验中发现FBXO6可与TGF-β1相互作用，体外实验证实FBXO6可以提高TGF-β1水平，且FBXO6的FBA结构域突变后这一作用消失。此外，FBXO6启动子分析提示TGF-β/SMAD2/3/4信号通路可能调节FBXO6表达，体外实验也证明了这一点。因此，本课题拟进一步通过形态学、细胞学和分子生物学等手段研究FBXO6基因敲除对骨代谢和成骨功能的影响，进一步明确FBXO6作用于TGF-β1，以及TGF-β1促进FBXO6表达的分子机制，以期为骨质疏松症的分子机制研究提供新的思路。

结项摘要

随着人口老龄化，骨质疏松症和骨质疏松性骨折的发病率逐年上升，而其发病机制尚未完全阐明。研究报道成骨和破骨失衡在骨质疏松发生中有重要作用。我们研究发现FBXO6基因敲除小鼠表现出严重的骨质疏松，且在骨质疏松和OVX小鼠中FBXO6表达也可显著下调。成骨和破骨分化过程中FBXO6表达可显著上升。我们之前在质谱筛选实验中发现FBXO6可与TGF-β1和AC45相互作用，FBXO6沉默和过表达实验证实FBXO6和TGF-β1水平相关， coIP实验证明FBXO6可以与TGF-β1和AC45蛋白-蛋白相互作用。此外，FBXO6启动子分析提示TGF-β/SMAD2/3/4信号通路可能调节FBXO6表达。根据研究结果，我们认为FBXO6可能通过促进成骨抑制破骨来保护骨质疏松的进展，该研究为骨质疏松症的分子机制研究提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Expression of Matrix Metalloproteinases, Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, and Interleukins in Vertebral Cartilage Endplate
基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制剂和白细胞介素在椎体软骨终板中的表达
  • DOI：
    10.1111/os.12409
  • 发表时间：
    2018-11-01
  • 期刊：
    ORTHOPAEDIC SURGERY
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Zhang, Jian-feng;Wang, Gang-liang;Fan, Shun-wu
  • 通讯作者：
    Fan, Shun-wu
A Novel Diterpenoid Suppresses Osteoclastogenesis and Promotes Osteogenesis by Inhibiting Ifrd1-Mediated and IκBα-Mediated p65 Nuclear Translocation.
一种新型二萜类化合物通过抑制 Ifrd1 介导和 IκBα 介导的 p65 核易位来抑制破骨细胞生成并促进骨生成。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    J Bone Miner Res.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zi'ang Xie;Hejun Yu;Xuewu Sun;Pan Tang;Zhiwei Jie;Shuai Chen;Jiying Wang;An Qin;Shunwu Fan
  • 通讯作者：
    Shunwu Fan
Bone-targeted methotrexate-alendronate conjugate inhibits osteoclastogenesis in vitro and prevents bone loss and inflammation of collagen-induced arthritis in vivo.
骨靶向甲氨蝶呤-阿仑膦酸钠缀合物在体外抑制破骨细胞生成，在体内预防骨丢失和胶原诱导的关节炎炎症
  • DOI：
    10.1080/10717544.2017.1422295
  • 发表时间：
    2018-11
  • 期刊：
    Drug delivery
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Xie Z;Liu G;Tang P;Sun X;Chen S;Qin A;Zhu P;Zhang J;Fan S
  • 通讯作者：
    Fan S

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  • 通讯作者：
    胡猛

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大数据视角下中国空气污染、短期人口流动及其社会经济影响
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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