COX-2抑制剂对压力性尿失禁的治疗价值及药理分子机制研究

Stress urinary incontinence (SUI) refers to the urine is involuntarily outflow from orifice when the abdominal pressure increases. SUI brings huge economic burden to the patients and the society. Pregnancy and vaginal delivery leading to muscle damage are considered to be incentives of SUI, but the molecular mechanism is still poorly understood. The treatment of SUI is divided into behavioral therapy and surgical treatments and the effective drug is still lack. In the long-term clinical practice, we found that celecoxib(COX-2 inhibitor) can improve the symptoms of SUI. In order to explain the phenomenon, we observed the pad test and quality of life scores of the patients were improved. However, the mechanism is not clear. In this study, COX-2 inhibitor is used to treat the SUI rat model, and the time and dose effect test are carried out. The gene expression profile is used to detect the changes of gene expression in muscle tissue and to find the signalling pathway. In vitro and in vivo experiments are performed to verify the effect of the pathway on the muscle formation of the satellite cells. Using COX-2 to treat SUI is the new use of old drug, which can shorten the drug development time and reduce the costs. The results of this study may be one of new treatments for SUI and has good meanings in theory and practice.

压力性尿失禁（SUI）是指腹压升高时小便不自主流出，该病给患者和社会带来经济负担。妊娠和阴道分娩导致的肌肉损伤被认为是诱因，但其分子机制仍知之甚少。治疗主要为行为疗法和手术治疗，至今仍缺乏有效的药物治疗方式。本研究组在长期的临床实践中发现塞来昔布有助于尿失禁的症状改善，为解释该现象进行了临床观察，实验组在尿垫实验和生活质量评分量表均有改善；并在大鼠模型证实了其治疗作用。但是塞来昔布改善压力性尿失禁的机理并不清楚。本研究拟通过COX-2抑制剂处理压力性尿失禁大鼠模型，进行药物的时间、剂量效应试验；利用基因表达谱检测肌肉组织基因表达变化并找出COX-2抑制剂改善压力性尿失禁的信号通路，并在体内、体外实验中验证该通路对肌肉成肌化的影响。COX-2治疗SUI为老药新用，能缩短药物研发时间、降低成本，该项目研究预期成果奖有望成为药物治疗压力性尿失禁的新途径，具有较好的理论和实践意义。

压力性尿失禁（Stress urinary incontinence，SUI）是指当腹内压力超过尿道压力时，导致的咳嗽、打喷嚏、运动时出现的漏尿现象，其原因为突然增高的腹压超过了尿道括约肌与膀胱颈产生的阻力。妊娠和阴道分娩导致的肌肉损伤被认为是诱因，但SUI患病机制分子机制仍知之甚少。本研究组在长期的临床实践中发现塞来昔布有助于尿失禁的症状改善。本研究主要探讨塞来昔布（Celecoxib）影响成肌细胞分化的分子机制。本研究表明1）Celecoxib确实可以通过影响MyoD、Pax7、Desmin、αSMA、α-Actin的表达水平，促进成肌细胞的分化；2）单纯性抑制PDPK1的表达可以令成肌细胞去分化变成肌卫星细胞实现自我更新；抑制PDPK1表达的成肌细胞加入Celecoxib后总体还是往分化方向发展，但总体程度轻于单纯加Celecoxib的成肌细胞；PTGS2的表达与Celecoxib呈现拮抗作用，这可能通过调控PDPK1从而影响成肌细胞的分化进程。5）过表达PDPK1处理组，分化培养基处理不同时间后，细胞增殖快。分化培养基处理后的过表达PDPK1组的 S 期及 G2 期细胞增加，说明细胞分裂更加活跃，细胞往增殖方向发展。过表达PDPK1后，Pax7 表达量明显增高，表明 L6 成肌细胞分化抑制；融合基因 MYH 为 L6 成肌细胞中的肌球蛋白的标志， 过表达PDPK1组细胞 MYH 阳性率增加，同面积视野下细胞数量也明显高于对照组，说明过表达PDPK1组细胞比对照组增殖快。6) Celecoxib可能通过影响JAK2-STAT3信号通路、MAPKs 信号通路、PI3K-AKT-mTOR 信号通路等影响成肌化过程；6）通过Celecoxib治疗压力性尿失禁大鼠模型后，盆底肌肉组织胶原纤维减少，肌肉纤维也得到改善。塞来昔布治疗后MyoD表达减少，受损肌肉可能已经完成分化，部分修复了受损部位。该研究通过体内、体外实验为Celecoxib治疗压力性尿失禁提供理论支持。本研究首次提出 Celecoxib 作为 1.6 类新药用于 SUI 的治疗，也为COX-2抑制剂老药新用，缩短药物研发时间、降低成本提供新途径，具有较大理论和实践意义。

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