间日疟原虫输出蛋白TRAgs与人脾脏相关细胞互作及其在虫体免疫逃避中的作用机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871681
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    程洋
  • 依托单位：
    江南大学
  • 学科分类：
    H2203.寄生虫与感染
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31
  • 项目参与者：
    玄英花； 康雁君； 杨芹； 付海田； 石晓丹； 陈丽梅； 李玉红； 张馨心； 楚瑞林；
  • 关键词：
    致病机制感染与免疫

项目摘要

Export proteins play an important role in immune evasion of Plasmodium parasite, while we know little about it in Plasmodium vivax. Previously, we found that P. vivax tryptophan rich antigens (PvTRAgs) exported to infected erythrocyte membrane at trophozoite stage. PvTRAgs induce human splenic fibroblasts (HSF) migration. Additionally, PvTRAgs interact with HSF. However the detail of this interaction and effects of immune response are not clear. In present study, we aim to know the function of PvTRAgs in immune evasion and malaria pathogen. Firstly, identify the receptor(s) to PvTRAgs from HSF membrane proteins, and confirm the specific interaction of PvTRAgs-HSF receptor(s) through pull-down assay, protein array, surface plasmon resonance, and passive transfer assay. Secondly, show effect of PvTRAgs on the functions of immune cells by testing IgM or IgG produced by B cell, chemotaxis of macrophages and ROI and RNI produced by macrophages. Furthermore, we try to understand how PvTRAgs-HSF interaction stimulates HSF migration signaling pathway. Finally, the function of PvTRAgs will be confirmed in mouse model using transfection in P. yoelii 17XNL strain. This study will help in understanding the role of PvTRAgs in P. vivax immune evasion.
疟原虫输出蛋白在疟疾的免疫逃避中起重要作用，而间日疟原虫相关研究匮乏。我们前期发现，间日疟原虫色氨酸富集抗原（PvTRAgs）在虫体侵入红细胞后大量输出到红细胞膜表面。此蛋白可与人体脾脏成纤维细胞(HSF)发生互作。但互作的具体分子机制以及是否影响免疫细胞应答尚不清楚。本课题以PvTRAgs与HSF的互作为切入点，通过蛋白体外结合、蛋白芯片筛选、表面等离子共振等方法，明确PvTRAgs可特异性结合HSF，及二者的互作模式；通过siRNA干扰、RNA水平检测、体外抑制剂调控，明确PvTRAgs-HSF互作对HSF迁移的经典途径激活的影响；通过B淋巴细胞分泌抗体、巨噬细胞迁移及释放活性无助检测，明确PvTRAgs对免疫细胞功能的影响；通过小鼠模型，验证PvTRAgs与脾脏相关细胞的互作；最后综合评价PvTRAgs在人脾脏中对虫体免疫逃避及致病机制。

结项摘要

疟疾是严重危害人类健康和生命的重大感染性疾病，其中，间日疟原虫是传播最广泛的感染人类的疟疾寄生虫。在疟原虫感染期间，脾脏可以过滤和清除受感染的红细胞，是宿主最重要的免疫器官之一，而脾脏成纤维细胞（SFs）及其产生的I型胶原则是支持脾脏结构和功能的主要成分，提示其可能在疟原虫感染过程中发挥了重要作用。但目前为止，着眼于SFs进行的疟原虫免疫逃避等相关研究依旧很少。本项目将目光集中到具有良好的免疫原性的输出蛋白家族PvTRAgs上，以PvTRAgs与人脾脏成纤维细胞（HSF）的互作为切入点，选取具有代表性的蛋白深入挖掘，以探究间日疟原虫在脾脏中发生免疫逃避的具体机制。结果显示，PvTRAgs中存在部分蛋白可与HSF细胞互作，其中Vimentin可能是其主要结合位点。此外，对具有脾脏依赖性的PvTRAg23深入研究发现，它可以激活HSF细胞上的NF-κBp65通路，使其产生炎性细胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α，抑制HSF细胞中I型胶原蛋白的产生。鼠疟模型中，感染约氏疟原虫17XNL的宿主脾脏也被证实存在胶原蛋白水平不同程度下降。这些结果提示，PvTRAgs对HSF细胞产生的有关作用可能会破坏脾脏过滤血液的能力，进而使疟原虫实现免疫逃避。本项目首次报道了PvTRAgs与HSF细胞的互作情况，体外验证了疟原虫蛋白对HSF细胞的胶原蛋白的作用，并在体内进行了初步探究，有助于进一步了解疟原虫感染后宿主脾脏结构的变化和免疫反应，为脾脏免疫相关研究提供了新的视角。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（6）
Immunogenicity and antigenicity of a conserved fragment of the rhoptry-associated membrane antigen of Plasmodium vivax.
间日疟原虫菱形相关膜抗原的保守片段的免疫原性和抗原性。
  • DOI：
    10.1186/s13071-022-05561-8
  • 发表时间：
    2022-11-15
  • 期刊：
    Parasites & vectors
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
  • 通讯作者：
青蒿素及其衍生物治疗疟疾的研究进展
  • DOI：
    10.12140/j.issn.1000-7423.2021.03.016
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国寄生虫学与寄生虫病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨博;孙毅凡;雷瑶;程洋
  • 通讯作者：
    程洋
Immunogenicity Analysis of the Recombinant Plasmodium falciparum Surface-Related Antigen in Mice.
重组恶性疟原虫表面相关抗原在小鼠体内的免疫原性分析。
  • DOI：
    10.3390/pathogens11050550
  • 发表时间：
    2022-05-07
  • 期刊：
    Pathogens (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
  • 通讯作者：
Genetic diversity and immunogenicity of the merozoite surface protein 1 C-terminal 19-kDa fragment of Plasmodium ovale imported from Africa into China.
从非洲进口到中国的卵形疟原虫裂殖子表面蛋白1 C端19-kDa片段的遗传多样性和免疫原性。
  • DOI：
    10.1186/s13071-021-05086-6
  • 发表时间：
    2021-11-24
  • 期刊：
    Parasites & vectors
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xu Q;Liu S;Kassegne K;Yang B;Lu J;Sun Y;Zhong W;Zhang M;Liu Y;Zhu G;Cao J;Cheng Y
  • 通讯作者：
    Cheng Y
Genome-Wide Analysis of the Malaria Parasite Plasmodium falciparum Isolates From Togo Reveals Selective Signals in Immune Selection-Related Antigen Genes.
对多哥疟疾寄生虫恶性疟原虫的全基因组分析揭示了免疫选择相关抗原基因中的选择性信号
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.552698
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Kassegne K;Komi Koukoura K;Shen HM;Chen SB;Fu HT;Chen YQ;Zhou XN;Chen JH;Cheng Y
  • 通讯作者：
    Cheng Y

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    --
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  • 期刊：
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  • 作者：
    张馨心;楚瑞林;玄英花;程洋
  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张志劲;程洋;赵佳尧;蒋兴良;范才进
  • 通讯作者：
    范才进

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    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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