基于晶体结构的DPP-4和AT1受体双靶点调节剂先导化合物发现与抗糖尿病肾病作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21762009
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    38.0万
  • 负责人：
    李清
  • 依托单位：
    广西医科大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Diabetic nephropathy (DN) is the most common complication of diabetes. Current treatments cannot fully prevent the development and progression of diabetic nephropathy, and an unmet need remains for additional novel therapies. Multi-target therapeutics with their various pleiotropic effects have become new trend of drug discovery. Dual modulators of DPP-4 and AT1 receptor have potential to be new therapeutic agents for DN. In previous studies, we have identified some hit compounds with preferable DPP-4 but weak AT1 activities, thus further optimization is needed to improve the AT1 activities. In this project, based on the crystal structure of DPP-4 and AT1 receptors, combined with the systematically molecular docking and structure-activity relationships studies, a key pharmacophore model of dual modulators was developed, and then novel diverse compound libraries with the characteristics of pharmacophore were constructed by using structure-based drug design, combined with scaffold hopping, hybridization principle and bioisosterism strategies. After virtual screening, chemical synthesis, and biological evaluations and mechanism studies at different levels, novel lead compounds of dual DPP-4/AT1 modulator with excellent DPP-4 and AT1 activities will be achieved, expected to possess anti-DN activity in vitro/in vivo. The project tried to apply the multi-target drug strategy to complex metabolic diseases for discovery of new therapeutic agents of DN, which can provide scientific evidence for developing new drugs for the treatment of DN.
糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的并发症，目前尚无特效治疗药物。致病因素复杂是当前DN药物治疗的瓶颈，针对多种致病因素的DPP-4和AT1双靶点调节剂具有成为新型DN治疗药物的潜力。课题组前期发现了多个DPP-4/AT1双靶点调节剂，DPP-4活性和临床使用药物相当，但是未找到双靶点活性均强的先导物。本课题基于DPP-4和AT1受体晶体结构、前期的构效关系研究以及分子对接结合模式提出双靶点调节剂的关键药效团模型，基于该模型，利用基于结构的药物设计原理与骨架跃迁原理、拼合原理和生物电子等排原理设计多样性的化合物库，再通过虚拟筛选，化学合成获得目标化合物，最后在受体水平、细胞水平和动物水平评估抗糖尿病肾病作用并探讨作用机制，以期开发出具有抗DN的DPP-4/AT1活性均显著的双重调节剂先导物。我们应用多靶点药物策略探究治疗DN的新思路，可为研发新型抗DN药物提供科学依据。

结项摘要

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的并发症之一，超过1/4的糖尿病患者最终会出现慢性肾病。致病因素复杂是当前DN药物治疗的瓶颈，针对多种致病因素的DPP-4和AT1双靶点调节剂具有成为新型DN治疗药物的潜力。本课题运用药物化学的研究思路和手段，开展新型DPP-4和AT1双靶点调节剂研究。首先，基于DPP-4和AT1受体晶体结构、前期的构效关系以及分子对接结合模式提出双靶点调节剂的关键药效团模型，并对苗头化合物进行结构改造，设计并合成目标化合物27个，其中化合物I-16的DPP-4活性略优于上市药物西格列汀，AT1活性优于苗头化合物ZLQ-001，分子模拟表明四氮唑部分的N原子以及β-丁酰胺部分的羰基与Arg167形成氢键作用，提升了化合物的AT1活性。进一步的体内药效研究表明，化合物I-16的羧酸酯I-18能够改善昆明小鼠口服糖耐量，在高脂饮食诱导的C57BL/6糖尿病模型小鼠中，I-18的降血糖活性优于西他列汀。其次，对化合物ZLQ-001开展体内活性研究，ZLQ-001治疗STZ诱导糖尿病模型鼠4周后，能够有效控制血糖，小鼠的胰岛细胞数量明显增加；同时ZLQ-001能够显著降低血压。另外，将联苯羧酸改造为苯甲酸后，发现化合物的DPP-4抑制活性很强，但AT1活性较弱，因此开展了新型DPP-4抑制剂相关研究：①应用苯甲酸药效团，通过同时作用于Trp629和Lys554锚点残基，设计发现了强效DPP-4抑制剂化合物I-2b，IC50达到1.7 nM。②应用骨架跃迁策略，将化合物2b的骨架尿嘧啶替换为黄嘌呤，发现活性在皮摩尔级的DPP-4抑制剂，最好的化合物达到0.1 nM，为现有文献报道的活性最强的化合物之一，且化合物具有较长的半衰期，较好的生物利用度等药代动力学性质，对体内DPP-4酶的抑制强于阿格列汀，具有成为长效DPP4抑制剂的潜力。③将原有的邻苯甲酸的羧基迁移到间位和对位，发现间位苯甲酸和苯甲酸酯活性更优，引入卤素后DPP-4抑制活性进一步提高，优选化合物II-3b具有非常好的选择性、代谢稳定性和生物利用度，同时具有较长的半衰期和长效持续DPP-4抑制活性，具有进一步研究的潜力。通过系统研究DPP4/AT1的构效关系，为后续的DPP-4/AT1相关化学或生物学研究提供重要的参考，同时为后续小分子优化奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Optimization of the benzamide fragment targeting the S2′ site leads to potent dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2019.103366
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Deng, Xiaoyan;Wang, Na;Li, Qing
  • 通讯作者：
    Li, Qing
Discovery of lixisenatide analogues as long-acting hypoglycemic agents using novel peptide half-life extension technology based on mycophenolic acid.
使用基于霉酚酸的新型肽半衰期延长技术发现利西拉来类似物作为长效降血糖药
  • DOI：
    10.1039/d0ra01002b
  • 发表时间：
    2020-03-19
  • 期刊：
    RSC advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
  • 通讯作者：
Design of novel Xenopus GLP-1-based dual glucagon-like peptide 1 (GLP-1)/glucagon receptor agonists.
新型爪蟾 GLP-1 双重胰高血糖素样肽 1 (GLP-1)/胰高血糖素受体激动剂的设计。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.113118
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Jiang Neng;Jing Lin;Li Qing;Su Sibiao;Yang Qimeng;Zhou Feng;Chen Xinyu;Han Jing;Tang Chunli;Tang Weizhong
  • 通讯作者：
    Tang Weizhong
Identification of novel uracil derivatives incorporating benzoic acid moieties as highly potent Dipeptidyl Peptidase-IV inhibitors
鉴定含有苯甲酸部分的新型尿嘧啶衍生物作为高效二肽基肽酶-IV 抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.01.001
  • 发表时间：
    2019-02-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Huang, Junli;Deng, Xiaoyan;Li, Qing
  • 通讯作者：
    Li, Qing
Rapid generation of novel benzoic acid-based xanthine derivatives as highly potent, selective and long acting DPP-4 inhibitors: Scaffold-hopping and prodrug study
快速生成新型苯甲酸基黄嘌呤衍生物作为高效、选择性和长效的 DPP-4 抑制剂：支架跳跃和前药研究
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.07.045
  • 发表时间：
    2019-10-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Li, Qing;Meng, Liuwei;Yao, Gongmei
  • 通讯作者：
    Yao, Gongmei

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其他文献

Contribution of neural cell adhesion molecule (NCAM) to monkey hemopoietic systems (III)
神经细胞粘附分子（NCAM）对猴造血系统的贡献（三）
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2008
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    加藤順子;比舍弘子;李清;池原進;冨山佳昭;李清;冨山佳昭;冨山佳昭;加藤順子;冨山佳昭;加藤順子
  • 通讯作者：
    加藤順子
Repeated infusions of donor blood, BMCs and PBSCs can restore early hematopoiesis after allogenic BMT
反复输注供血、BMC和PBSC可恢复同种异体BMT后的早期造血功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2009
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Junko Kato;Hiroko Hisha;Qing Li;Yasushi Adachi;Muneo Inaba;Naoki Hosaka;Masahiko Maki;Susumu Ikehara;冨山佳昭;李清
  • 通讯作者：
    李清
含单侧预制裂纹梁的冲击动态断裂过程试验研究
  • DOI：
    10.13465/j.cnki.jvs.2015.04.035
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    振动与冲击
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李清;张迪;杨阳;郝建伟;薛耀东;王强勋;李进宇
  • 通讯作者：
    李进宇
两化融合通用参考架构与标准体系
  • DOI：
    10.13196/j.cims.2019.10.003
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    计算机集成制造系统
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周剑;李君;邱君降;陈杰;李清;窦克勤;柳杨;成雨
  • 通讯作者：
    成雨
肾癌免疫治疗疗效评估突变预测模型的建立
  • DOI：
    10.19723/j.issn.1671-167x.2022.04.013
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    北京大学学报. 医学版
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦彩朋;宋宇轩;丁梦婷;王飞;林佳兴;杨文博;杜依青;李清;刘士军;徐涛
  • 通讯作者：
    徐涛

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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