iNKT细胞调控肝移植排斥反应的作用与机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31800758
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    高伊昉
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    C0807.生殖免疫与移植免疫
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Allograft rejection is understood as one of the main reason limiting the outcome of liver transplantation. iNKT cells are important liver resident cells. Previous studies showed that iNKT cells play an important role in immune regulation. Our preliminary study found that iNKT cells in the liver perfusion fluid showed numerical and functional differences in patients with different immediate transplant outcome. Thus, we propose iNKT cells involved in regulation of liver microenvironment and may play a key role in transplantation rejection. In this study, we intend to use flow cytometry, functional study and bioinformatic analysis of iNKT cells to examine the role of iNKT cells in the transplantation rejection setting. Our key scientific questions are: 1) The role of peripheral and resident iNKT cells in acute rejection 2) Regulatory mechanism of iNKT cell on CD4 T cells in liver transplantation rejection 3) The regulatory mechanism of iNKT cells on liver immunology. Overall, we hope to reveal the role of iNKT cells on liver immune microenvironment and to provide the theoretical basis for using iNKT cells as a therapeutic target.
移植排斥是制约肝移植疗效的主要原因之一，细胞免疫是介导其发生的主要机制。iNKT(I型NKT)细胞是肝脏免疫系统的固有细胞。前期研究表明，iNKT细胞在免疫调控中发挥着重要作用。我们进一步研究证实：术后出现不同排斥反应的患者，其供肝灌注液中iNKT细胞量与功能均呈现显著差异，由此我们提出：iNKT细胞参与介导肝移植排斥反应，且可能在其中起关键作用。本项目拟采用流式细胞学，细胞功能学及基因型分析对外周血以及肝脏iNKT细胞进行分析筛查，旨在获得iNKT细胞与移植排斥反应直接相关的可靠证据。本项目拟解决以下关键科学问题：1）明确iNKT细胞在排斥病人外周血及肝脏中的亚群与功能 2）阐明iNKT细胞群在肝移植排斥反应中对CD4T细胞的调控机制 3）探索iNKT细胞调控肝脏微环境的机制。本项目将揭示iNKT细胞对肝脏免疫微环境的作用,为移植排斥的预防与治疗提供理论依据。

结项摘要

器官或组织移植是目前国内外临床治疗大多数器官或组织功能衰竭性疾病的有效手段，由于同种异体供、受者间存在组织抗原型差异，排斥反应成为临床上亟待解决的问题。诱导受者对供体器官特异性免疫耐受是解决移植排斥反应最理想的措施。因此，如何寻找新的有效的免疫特异性干预靶点成为国内外移植学科共同关注的问题。现阶段在我国乙肝肝炎相关性疾病（肝癌、肝衰竭等）是导致肝移植的最根本原因，而器官移植后的排斥产生除了以上提到的“供受者间存在组织抗原型差异”外，炎症活跃期是导致免疫系统激活有可能是产生排斥的另一大因素。固有免疫T细胞，如iNKT细胞，MAIT细胞及其他类型的CD161+T细胞在肝脏区域大量富集提示其在肝脏区域中发挥着重要的意义。 .本项目总结了在外周血中CD161+固有细胞群体（包括iNKT及MAIT细胞群体）在健康人及排斥人群中的表型及特点，同时提出了在外周血中及肝脏iNKT细胞及MAIT细胞在乙肝感染下的表型及特点进一步结合基因组及单细胞分析对CD161+固有免疫细胞群体在不同肝脏疾病中进行深入分析及探讨。.本研究主要结果包括：（1）iNKT细胞数量在排斥患者中有较大幅度下调且免疫抑制分子LAG3有较大幅度下调；（2）MAIT细胞数量有下调趋势且免疫抑制分子PD1有显著下调；（3）HBV环境条件性影响iNKT细胞数量上升但功能性缺失；（4）HBV环境下MAIT细胞显著减少，且产生 IFN-γ 的功能受损；（5）慢性HBV感染者外周循环与肝脏内MAIT细胞的免疫活性存在差异：外周血MAIT细胞的免疫活性标记(HLA-DR, CD69 和 CD38)高于比肝脏内 MAIT 细胞更高；.（6）TCR 库测序显示慢性HBV 感染者外周循环与肝脏内MAIT 细胞的克隆性和多样性存在差异。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Identifying, Isolation, and Functional Use of Human Liver iNKT Cells.
人肝脏 iNKT 细胞的鉴定、分离和功能用途。
  • DOI：
    10.1007/978-1-0716-1775-5_6
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Methods in molecular biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wenjing He;Dongmei Ye;Yifang Gao
  • 通讯作者：
    Yifang Gao
Activated but impaired IFN-γ production of mucosal-associated invariant T cells in patients with hepatocellular carcinoma.
肝细胞癌患者粘膜相关不变 T 细胞的 IFN-γ 生成被激活但受损
  • DOI：
    10.1136/jitc-2021-003685
  • 发表时间：
    2021-11
  • 期刊：
    Journal for immunotherapy of cancer
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Huang W;Ye D;He W;He X;Shi X;Gao Y
  • 通讯作者：
    Gao Y
Mucosal-associated invariant T-cells are severely reduced and exhausted in humans with chronic HBV infection
慢性 HBV 感染者中粘膜相关的不变 T 细胞严重减少并耗尽
  • DOI：
    10.1111/jvh.13341
  • 发表时间：
    2020-06-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF VIRAL HEPATITIS
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Huang, Wenyong;He, Wenjing;Gao, Yifang
  • 通讯作者：
    Gao, Yifang
Macrophage Phenotype and Function in Liver Disorder
肝脏疾病中的巨噬细胞表型和功能
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2019.03112
  • 发表时间：
    2020-01-28
  • 期刊：
    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Dou, Lang;Shi, Xiaomin;Gao, Yifang
  • 通讯作者：
    Gao, Yifang

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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