多肽水凝胶佐剂基于TLR2信号通路调节HIV疫苗抗体依赖细胞介导细胞毒性的研究

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) is positively correlated with HIV vaccine protection in pre-clinic and clinic trials. Inducing high titers of HIV-specific IgG subclasses which can bind FcRIII with high-affinity is crucial for triggering a strong HIV-specific ADCC. The updated data from mice experiment demonstrated that our peptide-based hydrogel can enhance multiple FcRIII-high-affinity IgG subclasses responses (IgG1, IgG2a, IgG2b) by HIV vaccine. We thus will evaluate whether such peptide-based hydrogel can also enhance HIV-specific ADCC. Considering that natural molecules containing short-peptides backbone usually regulate the expressions of cytokines through TLR2 signaling pathway, and the cytokines (IL-4, IFN-γ, TGF-β) can respectively induce IgG1, IgG2a and IgG2b class switch, we thus also plan to investigate (1) whether our peptide-based hydrogel can activate TLR2 signaling pathway; (2) whether such peptide-based hydrogel can regulate the expressions of IL-4, IFN-γ and TGF-β via TLR2 signaling pathway. Based on above all these investigations, we will further explore the working mechanism of our peptide-based hydrogel on regulating ADCC, and provide the scientific basis for optimizing the design of peptide-based hydrogel and improving the efficacy of HIV vaccine.

抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)已被证明和HIV疫苗保护密切相关，而优化疫苗ADCC的关键在于诱导出高强度、可介导ADCC的IgG亚型。最新试验表明：本课题的多肽水凝胶不仅可提高HIV疫苗总IgG强度，更可增强多种与Fc受体III高亲和力结合的IgG亚型（IgG1、IgG2a、IgG2b），这些IgG亚型被证明是介导ADCC的关键抗体。本课题将首先评价多肽水凝胶优化HIV疫苗ADCC的效果；同时，由于含多肽结构的分子（如脂肽）通常经TLR2信号通路调节细胞因子表达，而细胞因子IL-4、IFN-γ、TGF-β又可分别诱导IgG1、IgG2a、IgG2b的转换，因而我们也将探讨多肽水凝胶可否经TLR2通路调节相关因子表达，进而影响IgG亚型并最终优化ADCC。本课题研究将可进一步明确多肽水凝胶调节HIV疫苗ADCC的效果及机理，为优化该材料理化及生物学特性并更好用于HIV疫苗提供科学依据。

开发新型佐剂来优化HIV疫苗免疫反应（例如：抗体依赖细胞介导细胞毒性/ADCC），以此增强HIV疫苗对病毒感染的杀伤，已成为清除HIV的一个重要策略。本课题旨在：设计、合成新型材料（比如多肽水凝胶材料），用作HIV疫苗佐剂，调控、优化HIV疫苗的免疫反应，以期更有效杀伤HIV，并尝试揭示佐剂调控免疫反应的分子机理。本人及课题组成员紧紧围绕本课题主旨目标，从以下3个方面开展了相关研究：（1）材料佐剂制备及其合成机理探索；（2）HIV疫苗免疫反应类型的优化和评价；（3）佐剂调控免疫反应的作用机理揭示。在“材料佐剂制备及其合成机理探索”方面：我们探索了不同的分子间作用力，对于多肽水凝胶制备的影响，进一步明确了π-π堆积作用力和疏水作用在多肽水凝胶组装中的关键作用，为进一步设计和优化多肽水凝胶的合成提供了理论支持；此外，我们还开发了具备良好生物安全性的新型银纳米材料，并实现了对其表面的全新免疫调控分子修饰。在“HIV疫苗免疫反应类型的优化和评价”方面：我们将新设计合成的材料，用作HIV疫苗佐剂，在小鼠模型中有效增强了HIV疫苗引发的体液免疫反应强度和细胞免疫反应强度；HIV疫苗免疫反应的提升，进一步有效增强了疫苗对HIV感染细胞的杀伤（ADCC）。在“佐剂调控免疫反应的作用机理揭示”方面：通过HIV特异的细胞因子检测，我们明确了纳米材料佐剂，可以刺激T细胞分泌IL-4，促进B细胞的成熟，进而分泌更多的抗体，更为有效的介导HIV疫苗对病毒的杀伤（ADCC）。另外，我们还基于多肽水凝胶和相关分子的组装，设计了检测HIV的新方法，有效提高了HIV分析的精准性。总之，通过该项目的支持，我们不但完成了既定任务，还开展了一些新方向的研究，为今后进一步深入开展相关工作，提供了基础。

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