骨髓间充质干细胞在主动脉瘤和夹层组织修复中的作用及机制研究

Aortic aneurysm and dissection (AAD) is an important vascular disease threatening people’s lives. Current reports relating AAD often focus on the destructive mechanisms, while the reparative process of AAD is poorly understood. It is well known that stem cells can be recruited to the injured area to repair damaged tissue. However, the role of stem cells in AAD is not yet reported. In our previous studies, we found that bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BM-MSC) can migrate to the injured aortic wall, differentiate into the component cell types of the aortic wall, and secrete growth factors as well. These findings suggest that stem cells may participate in the reparative process of AAD. Meanwhile, we found that mice with Akt2 gene deficiency in the bone marrow cells had significantly higher incidence of AAD than mice with normal bone marrow cells. In this study, basing on the previous findings, we will confirm that BM-MSC participates in the reparative process of AAD, to see if it can reduce AAD incidence; evaluate the function of BM-MSC on formed AAD, to see if it can reduce the rapture rate and suppress the progress of AAD; reveal the possible mechanisms of BM-MSC participating in the reparative process of AAD on mice aortic tissue; and finally elucidate the role of Akt2 in modulating the BM-MSC-mediated aortic repair. Hopefully, we will find a new strategy and maneuver for preventing, attenuating, and treatment of AAD.

主动脉瘤和夹层（AAD）是危及人类生命的重要血管疾病。目前AAD相关研究多聚焦于其组织破坏机制，修复机制尚不清楚。干细胞可迁移至受损组织，参与组织修复，但其在AAD中作用未见明确报道。我们的前期研究发现：骨髓来源间充质干细胞（BM-MSC）可迁移至AAD受损主动脉壁，分化为血管壁组成细胞并分泌生长因子，提示干细胞可能参与AAD自身修复。并且我们发现骨髓细胞中Akt2基因缺陷的小鼠AAD发病率明显升高。本项目拟在前期研究基础上，利用小鼠AAD模型，探讨BM-MSC在AAD血管修复/重构过程中的作用，明确其是否能够抑制AAD发病、进展及破裂；并在小鼠主动脉组织水平揭示BM-MSC参与AAD组织修复的可能机制，最后在细胞水平聚焦于Akt2，进一步阐明BM-MSC参与AAD组织修复的机制，期望为AAD的早期防治、延缓进展、改良预后找到新策略、新方法。

主动脉瘤和夹层（AAD）是危及人类生命的重要血管疾病。目前AAD相关研究多聚焦于其组织破坏机制，修复机制尚不清楚。干细胞可迁移至受损组织，参与组织修复。课题组前期研究发现：骨髓来源间充质干细胞（BM-MSC）可迁移至AAD受损主动脉壁，分化为血管壁组成细胞并分泌生长因子，提示干细胞可能参与AAD自身修复。并且我们发现骨髓细胞中Akt2基因缺陷的小鼠AAD发病率明显升高。本项目在前期研究基础上，利用小鼠 AAD 模型明确 BM-MSC 在主动脉组织修复中的作用，是否能够抑制 AAD 发病；在小鼠 AAD 模型上探讨 BM-MSC 对已形成的 AAD 的治疗作用，是否能够抑制 AAD 破裂及进展；在小鼠主动脉组织水平揭示 BM-MSC 参与 AAD 组织修复的可能机制；在体外培养的细胞水平进一步阐明 BM-MSC 参与 AAD 组织修复的机制，探讨 Akt2 在其中的作用。其中，利用小鼠AAD模型证实：骨髓间充质干细胞可以延缓AAD的发生、发展，对于已成瘤的AAD发展可起到抑制作用，其作用机制包括减轻血管壁的炎症细胞侵润、抑制相关炎症因子和MMPs的活性、减少VSMC的凋亡、分泌相关生长因子，并科促进血管内皮细胞层修复，减少附壁血栓发生，并调控VSMC过度去分化，进而维持VSMC的功能与数量，通过上述作用共同达到抑制AAD的进一步发展的作用。并在动物水平和细胞水平证实了AKT2通过调节骨髓来源干细胞的分化及主动脉壁细胞增殖、凋亡来影响AAD发病，MSC中的AKT2能够通过Wnt-β-catenin信号通路影响VSMC的凋亡，进一步阐明了BM-MSC参与AAD组织修复的机制。本研究揭示了在能够导致AAD发病的主动脉应激条件下，骨髓来源干细胞的归巢、分化及分泌作用，提出了骨髓来源干细胞在AAD发病和组织修复中具有重要作用这一观点。为发展新的针对骨髓来源干细胞募集、活化及分化的AAD治疗新策略提供了初步研究基础。在此基础上探讨了AKT信号通路在调节骨髓来源干细胞参与AAD发病及组织修复、血管重构中的作用，找到了针对骨髓来源干细胞募集、活化及分化的分子靶点，为AAD治疗提供了新策略。

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