GPR40受体在阿尔茨海默症发病和治疗中的作用和机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81673434
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    何玲
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3503.老年病药物药理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

GPR40 is a member of G protein–coupled receptors (GPCR) which is lately found. It could be activated by polyunsaturated fatty acids (PUFA) and enhance the phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein (CREB), improve the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) and promote the growth of neuron. The expression of phosphorylation CREB (p-CREB) in the brains of Alzheimer's disease (AD) patients was very low and the signal pathway mediated by CREB is suppressed. The previous research work of our group has demonstrated that GPR40 receptor agonist GW9508 could significantly ameliorated cognitive performance in Aβ1-42-induced AD model mice and its mechanism may be related to that the activation of GPR40 receptor could promote the phosphorylation of CREB and significantly increase the expression of neurotropic factors including brain derived neurotrophic factor (BDNF), nerve growth factor (NGF), neurotrophin-3 (NT-3), and neurotrohin-4 (NT-4) in mouse hippocampal neurons which contribute to neurogensis. The function could be significantly reversed by GPR40 receptor antagonist GW1100, this suggested that GPR40 is a potential drug target for the treatment and prevention of AD. Based on the previous study, in the present research, Hierarchical study was carried out using APP/PS1 transgenic mouse to study the PUFA-GPR40-CREB and PLC/IP3 pathways and clarify the role and mechanism of GPR40 on AD in pathogenesis and therapy which provide experimental evidence and ideas in search of the therapeutic drug target of AD.
GPR40是发现较晚的G蛋白偶联受体亚型，能被多不饱和脂肪酸激活，促进环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB)磷酸化,提高BDNF表达,促进神经生长。在阿尔茨海默症（AD）患者脑内，磷酸化的CREB（p-CREB）水平较低，由CREB介导的信号通路被抑制。我们前期工作显示：GPR40受体激动剂GW9508可以改善Aβ1-42 AD模型小鼠的记忆认知障碍，其机制可能与提高海马区p-CREB和神经营养因子（BDNF、NGF、NT-3、NT-4）的表达相关，该作用可被GPR40受体拮抗剂GW1100所阻断。这提示GPR40受体可能作为AD治疗新靶点。本研究在此基础上围绕GPR40受体，采用APP/PS1双转基因AD小鼠,从体内外以及PUFA-GPR40-CREB和PLC/IP3两条通路，开展多层次的系统研究，为阐明GPR40在AD发病和治疗中的作用和机制，寻找AD治疗药物新靶点提供实验依据和思路。

结项摘要

本项目采用CHO 细胞构建GPR40稳转株及GPR40受体激动剂筛选模型并用GW9508进行了模型确证。采用APP/PS1双转基因B6C3-Tg阿尔茨海默症（AD）模型小鼠，设置正常对照组（同窝出生的转基因阴性小鼠）、AD模型组、阳性药（多奈哌齐）组、GPR40受体激动剂GW9508和TAK-875低、中、高剂量组、GPR40 受体拮抗剂 GW1100+GPR40受体激动剂高剂量组。通过 Morris 水迷宫等经典行为学实验考察了GW9508和TAK-875对AD小鼠认知功能障碍的改善作用及GPR40 拮抗剂GW1100对该作用的影响。行为学实验后，分离各组小鼠海马和皮层脑组织，采用Western Blot检测各脑区CREB、p-CREB、PLC、p-PLC、PKC表达，ELISA检测神经营养因子BDNF、NGF、NT-3、NT-4含量，高内涵技术和免疫荧光检测促神经元生长作用，研究阐明了GPR40受体激动剂经PUFA-GPR40-PKA-CREB和PLC//IP3信号通路改善AD的分子机制。采用Aβ1-42诱导原代培养大鼠皮层神经元AD损伤，Western blot检测CREB、p-CREB、JNK、p-JNK表达，ELISA检测Aβ1-42、IL-6、IL-1β、TNF-α、BDNF、NGF、NT-3、NT-4含量，研究阐明了GPR40受体激动剂经JNK信号通路减少神经元Aβ沉积的作用机制。相关成果在Neropharmacology、International Immunopharmacology、Behavioural Brain Research、Journal of Drug Targeting等SCI行业经典杂志发表高水平论文11篇，阐明了GPR40受体与AD发病和治疗的相关性及GPR40 受体激动剂改善AD的作用与机制，为以GPR40为靶点的AD治疗药物研发提供了实验依据。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The effects of donepezil on phencyclidine-induced cognitive deficits in a mouse model of schizophrenia
多奈哌齐对苯环己哌啶诱导的精神分裂症小鼠模型认知缺陷的影响
  • DOI：
    10.1016/j.pbb.2018.09.006
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Li, Yi-Xuan;Ye, Zi-He;He, Ling
  • 通讯作者：
    He, Ling
GW9508 ameliorates cognitive impairment via the cAMP-CREB and JNK pathways in APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease
GW9508 通过 cAMP-CREB ​​和 JNK 通路改善 APPswe/PS1dE9 阿尔茨海默病小鼠模型中的认知障碍
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2019.107899
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    NEUROPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Gong, Yuhang;Chen, Jingjing;He, Ling
  • 通讯作者：
    He, Ling
The role of CCR5 in the protective effect of Esculin on lipopolysaccharide-induced depressive symptom in mice
CCR5 在七叶苷对脂多糖诱导的小鼠抑郁症状的保护作用中的作用。
  • DOI：
    10.1016/j.jad.2020.08.065
  • 发表时间：
    2020-12-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Chen, Tong;Zheng, Menglin;He, Ling
  • 通讯作者：
    He, Ling
The modulatory role of dopamine receptors in brain neuroinflammation
多巴胺受体在脑神经炎症中的调节作用
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2019.105908
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Xia, Qing-Peng;Cheng, Zhao-Yan;He, Ling
  • 通讯作者：
    He, Ling
Risperidone ameliorated Aβ1-42-induced cognitive and hippocampal synaptic impairments in mice
利培酮改善 Aβ1-42 诱导的小鼠认知和海马突触损伤
  • DOI：
    10.1016/j.bbr.2017.01.020
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    Behavioural Brain Research
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Lingzhi Wu;Xiaowen Feng;Tingting Li;Baojuan Sun;Muhammad Zahid Khan;Ling He
  • 通讯作者：
    Ling He

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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