Tet2-Blimp1调控Tfh细胞分化参与1型糖尿病发生的作用及机制

Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease that is caused by autoimmune cells attacking the autologous islet beta cells. Recent studies suggest that follicular helper T cells (Tfh) are involved in the occurrence of T1D, and DNA hydroxymethylase Tet2 can regulate immune system function and participate in autoimmune diseases by regulating the differentiation of immune cells including Tfh cells. However, little is known about the role and mechanism of Tet2 in the pathogenesis of T1D. Our previous studies showed that the expression of Tet2 and Blimp1 (B lymphocyte induced maturation protein 1) was reduced in CD4+T cells of newly onset T1D patients, while the methylation level of Blimp1 gene promoter was increased. We also detected an increase in the proportion of Tfh cells in the lymph nodes of Tet2 knockout mice. We speculate that Tet2 may regulate the differentiation of Tfh cells by changing the methylation status of the promoter and the expression of Blimp1. Therefore, we will use mice, cell experiments and patients, to elucidate the molecular mechanism of Tet2 by affecting the differentiation of Tfh cells and participating in the occurrence of T1D. This project will open up new ideas for the clinical intervention of T1D, which has important scientific significance and clinical application value.

1型糖尿病（T1D）是遗传易感个体自身的免疫细胞攻击自体胰岛β细胞导致胰岛素缺乏的疾病，会造成重大的社会医疗负担。最新研究提示滤泡辅助T细胞（Tfh）参与了T1D的发生，而DNA羟甲基化酶Tet2可通过调控Tfh等免疫细胞的分化参与自身免疫病的发生，但Tet2在T1D发生中的作用和机制知之甚少。申请人前期研究发现：新发T1D患者CD4+T细胞中Tet2和B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（Blimp1）表达降低，同时Blimp1基因启动子甲基化水平升高；我们还检测到Tet2基因敲除小鼠淋巴结中的Tfh细胞比例升高。我们据此推测Tet2可能通过改变Blimp1基因启动子甲基化水平和表达，进一步调控Tfh细胞分化。为此本课题将通过小鼠、细胞实验、患者等研究，阐明Tet2调控Tfh细胞分化参与T1D发生的作用和分子机制，为T1D的干预开拓新思路，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1型糖尿病（T1D）是遗传易感个体自身的免疫细胞攻击自体胰岛β细胞导致胰岛素缺乏的疾病，会造成重大的社会医疗负担，但目前对T1D发生发展的分子机制仍不完全清楚，临床上缺乏有效的早期预警、精准诊断、治疗手段。.DNA 羟甲基化酶家族成员Tet2可通过氧化反应将5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），通过间接去甲基化作用实现基因表达的调控。最近Tet2在调控炎症和免疫系统中的作用受到越来越多的关注，Tet2及其所介导的DNA去甲基化在调控T淋巴细胞和B淋巴细胞中的作用也得到了一系列研究的证实，提示Tet2可能与免疫相关疾病的发生发展相关。.本项目围绕Tet2在自身免疫糖尿病发病中的作用和机制进行研究，我们通过构建Tet2敲除的NOD小鼠和STZ诱导的Tet2敲除C57/BL6小鼠两种T1D小鼠模型，分别从T1D的自然发病和诱导发病方面探讨了Tet2对T1D发病的影响。研究发现NOD小鼠中Tet2敲除可有效抑制免疫细胞的浸润，保护胰岛，从而完全阻止T1D的发生；而C57/BL6小鼠中Tet2敲除可有效缓解STZ诱导后的血糖升高，延缓其发病。机制研究表明Tet2可能通过改变与Blimp1相互拮抗的转录因子—Bcl6基因的甲基化情况，从而影响其表达水平，调控FOXO信号通路相关基因的表达，进一步调控Tfh细胞的分化，进而影响T1D的发生。.本项目揭示了Tet2调控Tfh细胞分化及其在T1D发生发展中的作用和机制，为自身免疫糖尿病的发病机制提供了新的证据，以Tet2为靶点阻止或延缓T1D发生的DNA甲基化/去甲基化干预方案有望在未来实现T1D预防或逆转，因此具有显著的学术价值和重大的研究意义。

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