利用中国汉族人群脑区eQTL研究深入解析中国人群精神神经类疾病GWAS结果

Existing studies have shown that risks of common diseases are associated with genetic variants in non-coding regulatory regions. Genetic mapping provided important tools, expression quantitative trait loci (eQTL), to map those regulatory elements through SNP-based genome-wide association (GWAS). Because of tissue-specificity of gene expression, neuropsychiatric diseases are related to gene expression in human brain. Gene expression is regulated by many elements. Brain eQTL is critical for understanding of GWAS results. In the past years, we have successfully mapped brain eQTLs in Caucasian postmortem brains. In this study, we aim to perform the first Han Chinese brain eQTL study, since both SNP and regulatory mechanisms have ethnical differences. We will perform RNA-Seq expression profiling on two brain regions of 200 Chinese postmortem brains, also genotype them by Illumina Psych-Chips. Further, we will use CRISPR-cas9 to introduce both alleles of eQTL SNPs into induced pluripotent stem cells to confirm the relationships of SNPs and the target genes. This study is not only important to map expression regulatory elements in human Chinese brains, more important, it will be essential for interpretation of GWAS signals of neuropsychiatric diseases in Chinese.

人类常见多基因遗传病全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）信号大多位于非编码区，生物学意义不明。表达数量性状定位(expression Quantitative Trait Loci, eQTL)可以发掘调控基因表达的遗传变异，帮助解释 GWAS信号是否通过调控基因表达发挥作用。同时因为不同人群遗传背景和调控方式的异质性以及基因表达的组织特异性，中国汉族人群精神神经类疾病GWAS结果必须通过中国人群脑组织eQTL精确解析。因此我们在成功开展欧美白人脑组织eQTL研究后，将首次开展中国汉族人群脑eQTL研究，以及更精确的细胞水平eQTL研究。我们还将通过CRISPR-cas9系统在诱导干细胞中生成突变对eQTL结果进行验证。本项目可以更精细了解人脑基因表达调控模式，解析中国汉族人群精神神经类疾病GWAS结果，有助于揭示此类疾病的致病机制。

本课题的研究要点包括以下几个方面：1）构建中国人群特有的脑组织基因表达遗传调控图谱（eQTL）和可变剪切遗传调控图谱（sQTL）；2）分别构建脑组织神经元细胞和非神经元细胞的eQTL图谱；3）将得到的eQTL结果整合表观修饰元件和中国人群神经精神疾病GWAS结果，深入分析中国人群eQTL信号潜在的调控机制和在神经精神类疾病中所发挥的作用；4）利用CRISPR–cas9系统，在 iPS 细胞模型中验证所得到的eQTL信号的可靠性。.通过项目组成员三年多的努力，本课题组已按照上述计划基本完成了全部研究工作。本项目已成功构建中国人群特有的脑组织eQTL及sQTL调控图谱，通过整合eQTL及sQTL的结果与亚洲人群精神分裂症GWAS研究结果，深入分析了亚洲人群中精神分裂症的生物学机制，并通过与欧美人群脑组织eQTL及sQTL的比较，揭示了亚洲人群与欧洲人群脑组织调控图谱及解释GWAS信号上的差异。我们将在下一阶段通过生物信息分析的方法获得脑组织神经元细胞和非神经元细胞的表达调控图谱，同时利用CRISPR–cas9系统， 在iPS细胞模型中验证所得到的eQTL/sQTL信号。.标注本项目资助的研究成果累计发表SCI文章7篇，包括Science 在内影响因子大于10的论文4篇，项目负责人作为通讯作者（含共同通讯）的SCI文章6篇，处于已投稿或修回状态文章3篇。申请国内专利2项，已授权1项。

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