基于小分子探针的beta-淀粉样多肽聚集机理研究与药物设计

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91013010
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    许叶春
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

随着世界人口老龄化，神经退行性疾病老年痴呆症发病率急剧上升，严重危及老年人的健康，对社会和经济造成巨大的影响。因此，针对其致病机理的研究以及寻找有效的治疗药物有着重要的医学和社会意义。本课题通过与导致老年痴呆症的"罪魁祸首"-beta-淀粉样多肽-相互作用的小分子为探针，研究和确证beta-淀粉样多肽的聚集机理以及该多肽与老年痴呆症另外两个重要药物作用靶标乙酰胆碱酯酶和beta-分泌酶的相互作用机制，最终寻找和设计抑制beta-淀粉样多肽聚集和乙酰胆碱酯酶或beta-分泌酶水解活性的双效抑制剂，并通过结构改造和修饰小分子抑制剂，使其成为理想的治疗老年痴呆症药物的先导化合物或诊断该疾病的诊断试剂。

结项摘要

随着世界人口老龄化，神经退行性疾病阿尔茨海默症发病率急剧上升，严重危及老年人的健康，对社会和经济造成巨大的影响。因此，针对其致病机理的研究以及寻找有效的治疗药物有着重要的医学和社会意义。AD的病理学特征是大脑皮层和海马出现大量的老年斑和神经微丝缠结。老年斑为细胞外的淀粉样沉淀，主要成分是β-淀粉样多肽（Amyloid β-peptide, Aβ）。Aβ是β-淀粉样前体蛋白经过β-分泌酶（BACE1，β-site APP cleaving enzyme I）和gamma-分泌酶水解后得到的多肽。目前对于Aβ的产生及其聚集体在AD中的具体作用机制尚未十分清楚，但大量积累的实验数据表明Aβ的寡聚体具有神经毒性，阻止Aβ的产生与聚集可以延缓和改善AD症状。本项目首先通过计算模拟方法研究Aβ的构象转变以及与此密切相关的寡聚过程，基于模拟结果推测了Aβ构象转变和寡聚可能发生的分子机制；同时找到了Aβ构象转变和聚集过程中的关键构象（包含长β-发夹结构），基于该关键构象的虚拟筛选并经体外活性测试实验验证方法获得了阻止Aβ聚集的小分子抑制剂5个，其中一个分子具有抑制Aβ聚集和BACE1活性的双效抑制作用；此外，主要通过基于结构的药物设计方法设计与发现了BACE1的强效抑制剂，解析了大量BACE1与抑制剂的复合物晶体结构；设计并获得了BACE1和AChE的双效抑制剂。整个项目的完成过程中，专利申请并获得批准1项，在美国化学会药物化学杂志JMC等发表研究论文5篇，培养硕士和博士研究生共4名。因此，该项目顺利完成原定的预期研究成果。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Virtual Screening and Structure-Based Discovery of Indole Acylguanidines as Potent beta-secretase (BACE1) Inhibitors
作为有效 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂的吲哚酰基胍的虚拟筛选和基于结构的发现
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang,X;Xiong,B;Xu,YC;Shen,JK
  • 通讯作者：
    Shen,JK
Microsecond molecular dynamics simulation of A beta(42) and identification of a novel dual inhibitor of A beta(42) aggregation and BACE1 activity
A beta(42) 的微秒分子动力学模拟以及新型 A beta(42) 聚集和 BACE1 活性双重抑制剂的鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Li,L;Chen,TT;Chen,WY;Xu,YC
  • 通讯作者：
    Xu,YC
Cyanobacterial Peptides as a Prototype for the Design of Potent beta-Secretase Inhibitors and the Development of Selective Chemical Probes for Other Aspartic Proteases
蓝藻肽作为设计有效 β-分泌酶抑制剂的原型和开发其他天冬氨酸蛋白酶的选择性化学探针
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    He,JH;Xu,YC;Li,YX;Luesch,H
  • 通讯作者：
    Luesch,H

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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