新型酶促/电荷反转型纳米材料修饰溶瘤病毒增强CAR-T细胞浸润和杀伤弥漫大B细胞淋巴瘤的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800188
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    雷文
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0810.淋巴瘤与淋巴细胞疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy have shown remarkable progress in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treatment. However, it is gloomy for achieving long-term remission. Previous studies indicated a mass of extracellular matrix (ECM) presented in DLBCL tumor microenvironment (TME) and severely hampered the CAR-T cells penetration. In this study we engineered a novel oncolytic virus (OV) armed with HYAL1 (ZD55-HYAL1) and encapsulated it with an enzyme responsive charge reversal nanopolymer (PGABEA), which is purposed to decrease the OV’s immune clearance, degrade the hyaluronic acid (HA), destroy the ECM and re-establish the TME. Finally combined with CAR-T therapy, aiming to improve its ability to penetrate into the tumor parenchyma and enhance the therapeutic efficacy. We are the first to use the OV combined with the enzyme responsive charge reversal nanopolymer to solve the problem of CAR-T cell penetration, which has a great significance in DLBCL treatment.
CAR-T细胞疗法是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的新方法，但如何提高其疗效尚待进一步研究。我们前期工作显示，DLBCL的肿瘤组织间存在大量的细胞外基质（ECM）沉积，阻碍了CAR-T细胞在肿瘤中的浸润，这可能是影响CAR-T细胞疗效的主要原因之一。因此，本课题拟构建携带编码透明质酸酶HYAL1基因的新型溶瘤病毒ZD55-HYAL1，并利用酶促/电荷反转型纳米材料PGABEA修饰病毒，以减少机体对OV的免疫清除，并有效降解肿瘤组织间的透明质酸、破坏ECM，进而提高其浸润肿瘤的能力。利用PGABEA修饰病毒能破坏淋巴瘤ECM的特性，联合CAR-T细胞疗法，提高其在肿瘤组织内的浸润，进而显著改善CAR-T治疗效果，具有重要的科学意义和应用前景。

结项摘要

1）本课题成功制备了靶向PD-L1的CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞。通过一系列体外和动物实验，较为全面地比较和研究了CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞和CD19-CAR-T细胞对过表达PD-L1 的B细胞淋巴瘤株（Raji-PD-L1+）的杀伤能力，结果显示与CD19-CAR-T细胞相比，本课题制备的新型CAR-T细胞杀伤肿瘤作用明显增强。进一步的机制探究结果显示，新型的CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞与Raji-PD-L1+细胞共孵育，抗肿瘤细胞因子IL-2、IFNγ和TNFα的分泌水平明显增高；相反，CD19-CAR-T细胞分泌的促炎细胞因子如IL-4、IL-6和IL-10分泌水平更高；另一方面，CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞的亚群特征是Tcm和Tnaive比例升高，表明其不易向终末T细胞分化。小样本临床研究结果表明，CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞在治疗PD-L1阳性的难治/复发B淋巴瘤患者中的ORR为58.8%，CR率为41.2%；随访15个月结果显示，获得CR和PR的病人多数能较好保持疗效。此外，临床治疗结果表明CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞疗法安全性良好。本课题为我们下一步针对PD-L1阳性的DLBCL的扩大临床研究，包括随机对照临床研究奠定了理论和实验基础。.2）本项目成功构建了编码Hyal1基因的重组溶瘤痘苗病毒OVV-Hyal1。经体外试验证实重组痘苗病毒可以表达功能性Hyal1蛋白。在痘苗病毒基因组内插入 Hyal1基因并未显著影响病毒在肿瘤细胞中的复制特征和溶瘤能力；在 4T1乳腺癌、KPC和panc-02胰腺癌皮下移植瘤模型中，瘤内注射OVV-Hyal1显示了比对照病毒OVVcon和PBS更强的抗肿瘤效应；与OVVcon比较，重组痘苗病毒OVV-Hyal1可以更加有效的招募和活化T细胞，以及巨噬细胞、NK细胞；OVV-Hyal1联合CAR-T细胞治疗与显示出明显的抗肿瘤效果，这是基于OVV-Hyal1破坏肿瘤细胞外基质，促进免疫细胞渗透肿瘤内部。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Treatment-Related Adverse Events of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR T) in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-Analysis.
嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T) 在临床试验中的治疗相关不良事件：系统评价和荟萃分析。
  • DOI：
    10.3390/cancers13153912
  • 发表时间：
    2021-08-03
  • 期刊：
    Cancers
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Lei W;Xie M;Jiang Q;Xu N;Li P;Liang A;Young KH;Qian W
  • 通讯作者：
    Qian W
Enhancing therapeutic efficacy of oncolytic vaccinia virus armed with Beclin-1, an autophagic Gene in leukemia and myeloma
增强携带自噬基因 Beclin-1 的溶瘤牛痘病毒对白血病和骨髓瘤的治疗效果
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2020.110030
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Lei, Wen;Wang, Shibing;Qian, Wenbin
  • 通讯作者：
    Qian, Wenbin
CD19-specific CAR T Cells that Express a PD-1/CD28 Chimeric Switch-Receptor are Effective in Patients with PD-L1-positive B-Cell Lymphoma
表达 PD-1/CD28 嵌合开关受体的 CD19 特异性 CAR T 细胞对 PD-L1 阳性 B 细胞淋巴瘤患者有效。
  • DOI：
    10.1158/1078-0432.ccr-20-1457
  • 发表时间：
    2021-01-15
  • 期刊：
    CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.5
  • 作者：
    Liu, Hui;Lei, Wen;Qian, Wenbin
  • 通讯作者：
    Qian, Wenbin
Decitabine-Mediated Epigenetic Reprograming Enhances Anti-leukemia Efficacy of CD123-Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cells
地西他滨介导的表观遗传重编程增强 CD123 靶向嵌合抗原受体 T 细胞的抗白血病功效。
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.01787
  • 发表时间：
    2020-08-18
  • 期刊：
    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    You, Liangshun;Han, Qingmei;Qian, Wenbin
  • 通讯作者：
    Qian, Wenbin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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