肿瘤微环境自加速响应性聚合物囊泡渗透性调控及其抗肿瘤研究

In this project, we set to design and synthesize a series of stimuli-responsive double hydrophilic block polymers with novel structure and opposite charge, through the effective synergy of a variety of noncovalent interactions (such as hydrogen-bond, π-π, and hydrophobic, etc.) , realize the preparation of polymer nano-vesicles with controllable structure via self-assembly in a full aqueous phase. Thanks to avoiding the use of organic solvents completely, active enzymes can be effectively encapsulated into the vesicles during the process of self-assembly, and the enzyme composite vesicle nanoreactor with high-performance can be prepared succussfully. Furthermore, with regard to the problems existing in the application of polymer vesicle nanocarriers in anti-tumor, such as the insensitive response to tumor microenvironment and slow response rate, develop a general strategy of vesicles permeability regulation with self-accelerating responsive process, drivened by multi-mode triggered enzyme catalysis, and then achieve rapid and accurate release of the loaded drugs in the tumor. Moreover, combining the enzyme cascade reaction and predrug administration strategy, fabricate stimuli-responsive vesicle drug generator. Realize the process of triggered-enzymatic prodrug transformation in tumor microenvironment and rapid synthesis of anticancer agents in situ, providing new methods for the construction of more accurate and safer tumor treatment system.

本项目将设计合成一系列新型结构的带相反电荷的全亲水性响应性嵌段聚合物，通过多种非共价相互作用（如氢键、π-π、疏水等）的有效协同，实现在全水相体系中自组装制备结构可控的聚合物纳米囊泡。由于完全避免了有机溶剂的使用，可以在自组装过程中将多种活性酶有效的包载到囊泡中，制备高性能的酶复合囊泡纳米反应器。进而，针对聚合物囊泡纳米载体在抗肿瘤应用中存在的肿瘤微环境响应不灵敏、响应速率慢的问题，开发出多模式触发-酶催化驱动的囊泡膜渗透性自加速响应性调控的通用策略，实现负载的药物在肿瘤内的快速可控释放。进一步地，结合酶级联反应和前药给药策略，构筑响应性囊泡纳米药物发生器。在肿瘤微环境中实现触发式酶促前药转化，原位快速合成抗癌原药，为更精准与更安全的肿瘤治疗体系的构建提供新的思路。

对于恶性肿瘤的治疗，往往需要药物载体在肿瘤区域或肿瘤细胞中能够快速释放负载的药物，达到快速有效的杀死肿瘤细胞的作用；而现有的材料往往表现出响应速度慢，响应过程长的特征，药物释放不及时，进而导致抗肿瘤疗效大打折扣。开发能够对肿瘤微环境自身特性灵敏响应并发生快速可控释放的纳米药物载体仍然面临挑战。. 因此，针对聚合物囊泡或胶束纳米载体在抗肿瘤应用中存在的制备方法局限性以及响应过程不灵敏、响应速率慢等问题，本项目设计开发了多种新型肿瘤微环境快速响应性可控释放的聚合物纳米载药体系。研究纳米材料在肿瘤微环境中快速响应行为，实现所包载抗癌药物在肿瘤内的快速释放，从而提高抗肿瘤疗效，为更加精准与更加安全的肿瘤治疗体系的构建提供新的思路。基于此，本项目实施期间，开展了多方面的研究工作，并取得了一定的研究成果，以第一/通讯作者在国际知名的学术期刊发表了四篇SCI论文，包括三篇IF>10的中科院小类1区论文，已申请两项国家发明专利，其中一项已经授权。代表性研究工作简述如下：.1）开发了一种新型的响应性囊泡纳米药物载体的构筑策略，即通过触发传统聚合物囊泡与聚离子复合物囊泡这两类纳米囊泡结构的响应性原位切换，实现了囊泡膜渗透性的精密调控，达到对不同分子尺寸的负载底物的可控渗透功能。.2）创新性地将阳离子-π相互作用引入胶束中，首次设计并构建了一种新型聚（阳离子-π）载药胶束平台。研究表明，与传统的聚合物胶束相比，该新型载药体系可实现对亲水和疏水药物的通用负载能力，具有更高的载药量，更灵敏的肿瘤微环境响应性药物释放性能。最终，体内外实验证明，所研发的新型纳米载药平台具有更优越的药物递送功能及显著提升的抗肿瘤效果。.3）设计构建了一种新型的超分子识别辅助纳米水凝胶药物递送载体。通过筛选药物和环糊精形成的超分子复合物策略，使新设计的纳米水凝胶对各种小分子亲水性和疏水性药物具有普适性的负载能力。所制备的超分子识别辅助纳米水凝胶不仅具有更高的载药效率和可控药物释放能力，而且呈现褶皱的表面形态，增强了肿瘤细胞摄取和细胞核药物递送。在体内外模型中证明其能够显著提高抗肿瘤疗效。

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