Wnt/β-catenin通路介导Hippo/YAP信号调控脑胶质瘤生长的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672489
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    周秀萍
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Hippo/YAP and Wnt/β-catenin are two important signaling pathways in tumorogenesis and it is reported that cytosol YAP inhibits Wnt/β-catenin activity. However, we found that increased YAP in cytoplasma enhanced β-catenin level and activity, while downregulation of YAP decreased β-catenin level and activity, suggesting that there are other unknown mechanism that Hippo/YAP regulates Wnt/β-catenin signaling. Thus, we propose the possible mechanism that cytosol YAP regulates β-catenin level and Wnt/β-catenin activity by inhibiting APC/Axin/GSK3β complex activity and/or competing with β-catenin for forming complex with β-trCP and then degradation. By using the glioma specimens, cultured glioma cells and nude mice, we aimed to explore the role of Hippo/YAP in gliomagenesis and its related mechanism. Our results will extend the knowledge of cross-talk of Hippo/YAP with Wnt/β-catenin pathway,which will provide valuable idea for finding the key joint between Hippo/YAP and Wnt/β-catenin pathways and designing small molecules targeting these two pathways for brain glioma therapy.
Hippo/YAP与Wnt/β-catenin均是肿瘤发生发展中的重要信号通路，研究发现胞浆中的YAP抑制Wnt/β-catenin通路的活性。然而，我们发现胞浆内YAP水平增加，β-catenin的水平与活性也增加，反之亦然，提示Hippo/YAP对Wnt/β-catenin通路存在其他尚未发现的调节机制。根据一系列预实验结果，我们提出‘胞浆内YAP通过抑制APC/Axin/GSK3β破坏复合体活性，和/或与β-catenin竞争结合泛素连接酶β-trCP，提高β-catenin水平与Wnt/β-catenin通路活性’的假说。本项目拟采用培养的细胞、裸鼠肿瘤模型与脑胶质瘤标本，研究YAP 激活Wnt/β-catenin通路促进脑胶质瘤生长的新机制，拓展对两条通路间对话关系的认识，找到联系两个信号通路的关键节点，为设计靶向这两个通路的分子药物及脑胶质瘤的分子靶向治疗提供理论依据。

结项摘要

Hippo/YAP与Wnt/β-catenin均是肿瘤发生发展中的重要信号通路，本项目在前期研究的基础上提出‘胞浆内YAP通过抑制APC/Axin/GSK3β破坏复合体活性，和/或与β-catenin竞争结合泛素连接酶β-trCP，提高β-catenin水平与Wnt/β-catenin通路活性’的假说，旨在研究YAP 激活Wnt/β-catenin通路促进脑胶质瘤生长的新机制，拓展对两条通路间对话关系的认识，找到联系两个信号通路的关键节点，为设计靶向这两个通路的分子药物及脑胶质瘤的分子靶向治疗提供理论依据。.研究发现：1）YAP在 in vitro 和in vivo情况下均促进脑胶质瘤细胞增殖，并且这个作用是通过抑制Wnt信号通路核心分子GSK3β 活性，进而激活β-catenin来实现的。本研究不但揭示YAP是促进脑胶质瘤进展的核心分子，可能是脑胶质瘤的潜在治疗靶点；还揭示了 Hippo/YAP 通路与Wnt/β-catenin通路间一种新的对话方式，拓宽了对这两个信号通路对话关系的认识，为双靶向Hippo/YAP 通路与Wnt/β-catenin通路治疗脑胶质瘤提供了理论依据。2）YAP促进永生化及原代培养的脑胶质瘤细胞的侵袭与迁移，并且这个作用可能是通过上调N-Cadherin和Twist来实现的。3）YAP上游激酶LATS2抑制脑胶质瘤细胞的增殖与侵袭迁移能力，且是通过抑制YAP活性而实现的，YAP不影响LATS2的水平与活性。但出乎意料的是，MST1/2并没有像文献报道的那样激活YAP，本研究说明经典的Hippo/YAP通路组成成分与调节方式并不是固定的，在不同的组织条件下可能存在不同的调节方式，这也为YAP在不同组织中起着不同、甚至相反的作用提供了理论依据。4）在脑胶质瘤中，Wnt3a和Wnt5a核酸蛋白水平均上调，但β catenin, GSK3β and cyclin D1的核酸蛋白水平均无改变，显示脑胶质瘤组织中Wnt 信号通路可能通过非经典的途径或其他通路来促进脑胶质瘤进展。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Expression profile and clinical significance of Wnt signaling in human gliomas
Wnt信号在人胶质瘤中的表达谱及临床意义
  • DOI：
    10.3892/ol.2017.7315
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Oncology Letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Zhang Hao;Qi Yanhua;Geng Decheng;Shi Yi;Wang Xu;Yu Rutong;Zhou Xiuping
  • 通讯作者：
    Zhou Xiuping
Golgi phosphoprotein 3 sensitizes the tumour suppression effect of gefitinib on gliomas
高尔基体磷蛋白3敏化吉非替尼对胶质瘤的抑癌作用
  • DOI：
    10.1111/cpr.12636
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    CELL PROLIFERATION
  • 影响因子：
    8.5
  • 作者：
    Wang, Xu;Wang, Zhaohao;Zhou, Xiuping
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiuping
YAP Promotes Migration and Invasion of Human Glioma Cells
YAP 促进人胶质瘤细胞的迁移和侵袭。
  • DOI：
    10.1007/s12031-017-1018-6
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhang, Yu;Xie, Peng;Zhou, Xiuping
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiuping
GOLPH3 Regulates Exosome miRNA Secretion in Glioma Cells
GOLPH3 调节胶质瘤细胞中外泌体 miRNA 的分泌
  • DOI：
    10.1007/s12031-020-01535-6
  • 发表时间：
    2020-03-29
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Hu, Pengfei;Wang, Kai;Zhou, Xiuping
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiuping
胶质瘤细胞来源外泌体的提取与鉴定
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    临床神经外科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    王维冰;吴世双;付佳乐;于如同;周秀萍
  • 通讯作者：
    周秀萍

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β-catenin介导蛋白激酶D2对脑胶质瘤细胞增殖的影响
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  • 影响因子：
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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    周秀萍

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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