脑靶向还原响应性仿生纳米药物的构建及抗人脑胶质瘤研究

This project will design and develop erythrocyte membrane-camouflaged reduction-sensitive polymeric nanoparticle as biomimetic nanomedicine for human glioblastoma targeted chemotherapy. The novel biomimetic nanomedicine is consisted of disulfide bonds crosslinked polycarbonate nanoparticle loaded with doxorubicin as the inner core, the targeted angiopep-2 peptide installed erythrocyte membrane as the surface shell. The resulted nanomedicine would display excellent blood longevity due to the anti-immunological response property of erythrocyte, as well as potent BBB crossing ability with the help of angiopep-2 peptide. Moreover, the biomimetic nanomedicine could be actively taken up by glioblastoma cells because of the targeting ability of angiopep-2 peptide. When the nanomedicine inside cells, the crosslinked disulfide bonds would be cleaved ascribe to the triggering of 2-10 mM glutathione (GSH) and release doxorubicin, resulting in excellent anti-tumor effect. This novel intelligent biomimetic nanomedicine elegantly resolves several problems of conventional nanomedicine, such as short blood circulation time, poor BBB crossing ability, insufficient tumor cell taken up ability, and slow drug release ability, enabling it to be a good candidate for human glioblastoma chemotherapy.

本项目将研制血红细胞膜包裹的还原敏感仿生纳米药物，用于人脑胶质瘤的靶向化疗。该新型仿生纳米药物由两部分组成，内核为双硫键交联的聚碳酸脂纳米粒子包载抗癌药物阿霉素，外壳为修饰靶向多肽Angiopep-2的血红细胞膜。该多功能性纳米药物由于血红细胞膜具有无免疫的生物特性，可望大大延长纳米药物的体内循环时间；由于Angiopep-2多肽的介导将利于纳米药物穿透BBB并被人脑胶质瘤细胞高效内吞；纳米药物到达细胞后由于细胞内还原环境，刺激双硫键断裂，纳米载体快速溶胀，高效释放阿霉素，最终杀死肿瘤细胞，达到人脑胶质瘤靶向治疗的目的。该智能仿生纳米药物合理解决了目前纳米药物面临的体内循环时间短、难以跨越BBB、肿瘤细胞摄取量低和药物在病灶处释放缓慢等诸多关键问题，最终可望成功实现人脑胶质瘤安全高效的化疗。

项目针对当前合成纳米药物在体内免疫原性强、血液循环时间短、难以跨越血脑屏障、在肿瘤组织渗透低、肿瘤细胞摄取少及细胞内药物释放慢等一系列关键科学问题，利用血红/癌细胞膜构建了一系列细胞膜修饰仿生纳米药物脑递送系统，用于药物（化药、小分子抑制剂）脑部靶向递送，实现了原位脑胶质瘤荷瘤小鼠安全、高效治疗，具有较重要的科学意义。主要结果如下：（1）设计构建了血红细胞膜伪装的仿生纳米药物装载抗癌药物阿霉素及BBB调节剂瑞加德松（LEX），后者可瞬时打开BBB，介导纳米药物进一步有效穿越BBB，血红细胞膜的表面连接的是可与BBB内皮细胞及GBM细胞过表达的低密度脂蛋白特异结合的多肽配体，通过受体转运及受体内吞机制提升BBB穿越及GBM细胞内吞，为纳米药物靶向递送至脑部开辟了新的思路；（2）针对胶质瘤过表达的抗凋亡蛋白，基于已建立的血红细胞膜平台，用于共递送抗凋亡蛋白Bcl抑制剂ABT，但单独的ABT抑制可刺激Mcl-1抗凋亡蛋白过表达，从而影响Bcl抑制效果，因此我们同时递送Mcl-1抑制剂A12，抑制抗凋亡通路，从而刺激GBM细胞内凋亡通路，在正常U87MG、替莫唑胺（TMZ）耐药U251-TR及胶质瘤干细胞CSC-2都具有良好的抗肿瘤效果，该抑制剂共递送为胶质瘤治疗提供了新的策略；（3）在血红细胞膜基础上，利用癌细胞膜独特的同源靶向性及可高效跨越血脑屏障这一特性，设计制备了胶质瘤癌细胞膜伪装的仿生酸敏感纳米药物，用于共递送胶质瘤TMZ及广谱抗癌药物顺铂（CDDP），针对胶质瘤极易产生耐药性，CDDP的共递送一方面可通过抑制DNA复制杀死肿瘤细胞，另外可降低O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）的活性，从而提高肿瘤细胞对TMZ的耐药性，最终实现胶质瘤的联合化疗。基于血红/癌细胞膜，本项目构建了一系列仿生纳米药物，具有良好的生物相容性、延长的血液循环时间、增强的BBB穿越、改善的细胞内吞及响应性细胞内快速释放等优点，在生物医药及肿瘤治疗方面有重要的科学价值和应用前景。

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