Rap1在糖尿病肾病小管上皮细胞线粒体介导的细胞氧化损伤中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    30971379
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    孙林
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0504.继发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

糖尿病肾病(DN)是终末期肾功能不全的主要病因之一，高葡萄糖引起细胞内活性氧(ROS)增加在DN肾小管上皮细胞氧化损伤中起关键作用。最近，线粒体在DN肾小管细胞氧化损伤中的作用开始受到人们的重视。申请者研究发现，小分子Rap1酶在调节高葡萄糖诱导的肾小管上皮细胞线粒体损伤中起重要作用，但其机制仍未明了。本项目采用动物模型、细胞及分子生物学方法，结合最新的基因体内导入技术，首次从不同层次深入探讨Rap1在高葡萄糖、Ang II诱导的肾小管上皮细胞氧化损伤中的作用，及其对线粒体结构与功能、ROS产生的影响，验证Rap1在肾小管上皮细胞及糖尿病肾病动物模型肾组织氧化损伤中的保护作用。本项目的研究旨在阐明DN状态下高葡萄糖、Ang II引起的肾小管上皮细胞氧化损伤的分子机制，最终为靶向Rap1的DN治疗提供新的理论与实验依据。

结项摘要

主要开展Rap1对DN作用及与分子机制研究，发现DN患者肾小管上皮细胞的Rap1表达下降，而且与小管损伤相关；同时发现过度表达Rap1在DN小鼠肾组织可明显逆转线粒体功能障碍、保护肾小管细胞氧化损伤并改善微量白蛋白尿及肾组织病理变化。体外研究表明：高糖（HG）影响肾小管上皮细胞株（HK2）线粒体形态和功能，诱导线粒体过度产生ROS，增加线粒体分裂基因Drp1的表达，降低线粒体融合，同时抑制线粒体生源基因、抗氧化酶表达与活性，激活线粒体细胞凋亡途径，诱导细胞凋亡。而转染Rap1b可以部分逆转上述作用，但经PGC-1α和C/EBPβ siRNA处理后可部分阻断Rap1b上述作用。提示Rap1对线粒体保护作用可能是通过C/EBPβ- PGC-1α信号转导通路介导（2011 ASN 口头报告，submit JASN）。其次，对Rap1上游分子Epac1也进行了研究：DN状态下，Epac1表达增多，通过启动子活性分析，发现HG可促进Epac1启动子活性。同时证明了Epac1异常表达参与HG诱导的HK-2细胞肥大及蛋白合成，而Epac1-siRNA或Epac1突变质粒可减轻上述变化。同时发现Epac1通过AKT， p21和 p27及细胞周期依赖激酶4介导HG诱导的小管细胞G0/G1期变化，而抑制Epac1后上述作用消失，证明Epac1介导高糖诱导的小管细胞肥大（Am J Pathol，2011*）。另外，也开展了P66Shc在DN小管细胞线粒体氧化损伤中的作用与机制研究，发现糖尿病小鼠及HG处理的HK2细胞p66Shc表达及磷酸化水平显著增加，同时伴随线粒体ROS增加，mPTP改变，mCyt.C释放增加，caspase-9凋亡通路激活。而抑制p66Shc或PKC-- 后能部分逆转上述改变；当用HG和Ang II处理HK2后，p66Shc线粒体转位增多，异构酶Pin1参与该过程。并且p66Shc及mCyt.C蛋白结合，HG及Ang II可增加其结合，而PKC-抑制剂和Pin1抑制后可抑制其结合。提示p66Shc/PKC-/Pin1途径介导HG、Ang II诱导的小管细胞损伤（AJP ,2010 *）。另外，还发表了课题相关综述（KI, 2013*，AJP,2013）。*注明本项目资助号码

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
cAMP-Epac-Rap1信号通路在肾脏疾病中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华肾脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    阳石坤;肖力;刘伏友;孙林
  • 通讯作者：
    孙林
线粒体损伤与糖尿病肾病
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华肾脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    詹明;董政;孙林;ZHAN Ming;DONG Zheng;SUN Lin
  • 通讯作者：
    SUN Lin
p66Shc基因表达调控及其在糖尿病肾病研究中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    国际病理科学与临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马明明;肖力;宋盼爱;刘伏友;孙林
  • 通讯作者：
    孙林
生物标志物在糖尿病肾病临床研究中的进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华肾脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋盼爱;詹明;YashpalS.Kanwar;刘伏友;孙林
  • 通讯作者：
    孙林
p66Shc mediates high-glucose and angiotensin II-induced oxidative stress renal tubular injury via mitochondrial-dependent apoptotic pathway
p66Shc 通过线粒体依赖性凋亡途径介导高血糖和血管紧张素 II 诱导的氧化应激肾小管损伤
  • DOI：
    10.1152/ajprenal.00414.2010
  • 发表时间：
    2010-11-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Sun, Lin;Xiao, Li;Kanwar, Yashpal S.
  • 通讯作者：
    Kanwar, Yashpal S.

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    孙林

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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