高活性谷氨酰胺酰基环化酶QC抑制剂的合成、发现、抗阿尔茨海默病活性及作用机制研究

Alzheimer’s disease (AD), the main form of dementia, is one of the major public health problems in the world. Glutaminyl cyclase (QC) catalyzes the intramolecular cyclization of N-terminal glutamine residues to pyroglutamic acid (pE), such as the generation of pE-Aβ & pE-CCL2. The up-regulated expression of QC in the hippocampus and cortex may be involved in the pathophysiological process of AD, especially in the early stage. Discovery of novel QC inhibitors is of significance in the prevention and treatment of AD. We have found that a series of compounds of MQI, the L type molecule designed based on the crystal structure of QC, exhibits QC inhibitive activities both in vitro and in vivo, and anti-AD activity in mice. Following our previous research, the overall goal of this proposal is to discover novel QC inhibitors which could inhibit the overproduction of pE-Aβ & pE-CCL2 by the design, synthesis, and inhibitive activity tests and mechanistic study of the new L type compounds library. This expected results may provide a new potential agent for the treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆的主要形式，已成一项世界性健康问题，目前尚无特效治疗药物。谷氨酰胺酰基环化酶（QC）特异性高表达是AD发病早期的关键事件，QC催化产生的pE-Aβ和pE-CCL2对AD发病具有重要促进作用，选择性QC抑制剂的研究发现对AD防治意义重大。前期研究中，我们设计、合成的MQI系列L型化合物已显示出显著的体内外QC抑制活性和较好的抗AD作用。为此，本项目中将通过BQI、HQI和PQI系列化合物的合成，进一步扩大L型分子结构多样性，经系统活性评价、定量构效关系分析，发现高活性、新结构QC抑制剂；在此基础上，采用动物-组织-细胞-分子水平的研究模式，探讨新发现L型QC抑制剂在转基因AD小鼠体内的抗AD作用，研究其抑制pE-Aβ和pE-CCL2生成的作用机理，阐明该化合物对QC抑制作用的分子机制，为QC抑制剂类抗AD先导药物研究提供支持，是创新抗AD药物研究领域的重要探索。

阿尔兹海默症（AD）是老年痴呆的主要形式，发病机制尚不完全明了，临床亦无特效治疗药物。随全球老龄化，AD发病率迅速升高，已成为一项世界性健康、经济、社会问题，创新抗AD药物研究迫在眉睫。最近多项基础与临床研究表明，谷氨酰胺酰基环化酶（QC）特异性高表达是AD发病初期的关键事件。高活性QC可通过催化产生神经毒性pE-Aβ激活多条下游信号通路而诱发AD，同时还可以催化产生pE-CCL2等因子而引发神经炎症，加速AD病理进程等。故，QC可作为抗AD药物的新靶点，而以化合物抑制QC活性有望开辟抗AD药物研究的新方向。为此，本项目基于人QC晶体结构，设计、合成、鉴定了类黄酮、DPCI等系列新骨架化合物，采用GD-QC酶联检测法、转基因细胞模型等方法对化合物QC抑制活性进行了筛选分析，明确构效关系，以此为基础，优选代表性高活性分子对其进行了跨膜性能测试、系统的体内抗AD、抗炎症作用及机理研究等。结果表明，类黄酮系列化合物具有明显QC抑制活性，首次证实了类黄酮骨架在QC抑制剂研究方面的潜力。DPCI等系列化合物亦呈现出显著的体内外QC抑制活性，且具有良好的跨膜性能，成药性能优良。受此鼓舞，我们开始了基于4-咪唑基药效团的L型分子骨架新结构化合物制备研究。前述多类可逆竞争性抑制剂分子相关研究结果显著扩大了QC抑制剂结构多样性，为新型QC抑制剂类抗AD先导药物发现提供了重要的化合物库物质基础和新的结构设计、优化方向。基于转基因AD模型小鼠和炎症模型小鼠的研究发现，高活性化合物DPCI-23等可以明显抑制小鼠脑部QC活性，减少pE-Aβ的产生，抑制总Aβ斑块的形成，降低脑部小胶质细胞、星形胶质细胞的激活水平，降低体内IL-1β等多种免疫炎症因子的水平，显著改善AD小鼠认知、行为学特征等，呈现出明显的抗AD作用和抗炎症功能，是一类靶点明确、机理清晰、抗AD作用显著、成药性好的新型QC抑制剂。可见，本项目研究发现了一类具有明显抗AD作用的QC抑制剂类抗AD先导活性化合物，对病因性抗AD药物开发具有重要的科学意义和价值。

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