雌激素信号介导Igf2-H19 DMR低甲基化在p,p'-DDE致雄性生殖毒性中的作用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81102161
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
23.0万
负责人：
宋杨
依托单位：
杭州医学院
学科分类：
H3007.卫生毒理
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
谭玉凤；陶核；高明；宋鹏；楼建林；吴南翔；
关键词：
雌激素受体β 甲基化生殖毒性 p'-DDE Igf2-H19 p

项目摘要

p,p'-DDE是有机氯农药DDT在环境和生物体内最持久、浓度最高的主要代谢产物，具有雄性生殖毒性，但分子机制目前尚不明确。本课题拟分析特异性甲基化诱导剂对宫内暴露p,p'-DDE导致雄性子代生殖毒性、各阶段生殖细胞Igf2-H19 DMR低甲基化的干预作用，探讨Igf2-H19 DMR低甲基化在p,p'-DDE致雄性生殖毒性中的作用；通过分析宫内暴露p,p'-DDE对雄性子代生殖细胞内雌激素受体β和Igf2-H19 DMR区雌激素反应原件结合的影响及雌激素受体激动剂对此过程的干预作用，深入探讨雌激素信号在宫内暴露p,p'-DDE干扰雄性子代生殖细胞Igf2-H19 DMR甲基化过程中的可能作用机制。本研究将表观遗传学的方法思路引入生殖毒理学研究，将为其他环境内分泌干扰物致雄性生殖毒性机制研究提供新的理论依据和技术平台。

结项摘要

p,p'-DDE是有机氯农药DDT在环境和生物体内最持久、浓度最高的主要代谢产物，具有雄性生殖毒性，但分子机制尚不明确。本课题发现p,p’-DDE宫内暴露可诱导雄性子代精原细胞、精母细胞、精子细胞标记蛋白C-kit、VASA、Prm2表达下调，精子数量和活力下降、生精细胞凋亡，且可通过雄性生殖细胞系跨代传递；p,p’-DDE在不影响基因组总甲基化水平情况下，可诱导三代精子细胞IGF2 DMR2区域（1、6、18位点）低甲基化、印记基因H19表达上调，IGF2表达下调；IGF2特异性甲基化诱导剂可干预宫内暴露p,p’-DDE导致雄性子代精子细胞Igf2-H19 DMR低甲基化水平，并对p,p’-DDE诱导的雄性生殖毒性有一定的拮抗作用；宫内暴露p,p’-DDE可显著下调雄性子代生精细胞雌激素受体β表达，抑制Igf2-H19 DMR内雌激素反应原件和雌激素受体β的结合，雌激素信号在宫内暴露p,p'-DDE干扰雄性子代生殖细胞Igf2-H19 DMR甲基化过程中的可能作用机制。本研究将表观遗传学的方法思路引入生殖毒理学研究，将为其他环境内分泌干扰物致雄性生殖毒性机制研究提供新的理论依据和技术平台。发表SCI论文一篇（IF=4.580），国内核心期刊3篇，培养硕士一名，获得国际毒理学联合会Astra/Zeneca会议旅行奖。