巨噬细胞迁移抑制因子MIF通过Dab1阻碍围术期脑卒中后神经血管单元的重建

Perioperative stroke causes higher disability rate and mortality than single stroke, the underlying mechanism is unknown and clinical treatment is limited. Our preliminary experiments found the expression of mouse macrophage migration inhibitory factor (MIF) increased in monocytes/macrophages and associated with the severity of brain damage. Dab1, a key protein during development of neurovascular unit (NVU), was elevated after the initiation of perioperative stroke. Due to MIF can regulate the activity of ubiquitin ligase, which leading the degradation of Dab1, we hypothesized that monocytes/macrophages secreted MIF hinder the reconstruction of NVU after periopertive stroke through accelerating the degradation of Dab1, finally aggravate neurological injuries. We plan to use mouse tibial fracture internal fixation and middle cerebral artery occlusion model, along with cell transfection laboratory technique, to investigate the function of MIF and Dab1 during reconstruction after perioperative stroke. Our results could help to explain why perioperative stroke induce more serious neurological defects than single storke and provide new therapeutic targets to solve this clinical sever disease.

围术期脑卒中导致的致残率和致死率比单纯性脑卒中更高，具体机制尚不清楚，临床防治手段十分有限。申请人通过预实验发现手术后小鼠单核/巨噬细胞中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的表达增加，并且与脑损伤的严重程度相关。而在神经发育期协调神经血管单元（NVU）发育的关键蛋白Dab1在围术期缺血性脑卒中发生后的表达也升高。由于MIF具有调节蛋白酶活性的功能，可以调控主导Dab1降解的泛素连接酶活性，因此本研究提出假说:单核/巨噬细胞源性MIF通过加速Dab1蛋白降解抑制围术期脑卒中后NVU的重建,从而加重了围术期脑卒中的神经功能损伤。本课题将采用小鼠胫骨骨折内固定加大脑中动脉栓塞模型，通过细胞转染等实验方法，观察MIF和Dab1在围术期脑卒中NVU重建过程中的作用，并深入探讨其调控机制。本课题有望为围术期缺血性脑卒中加重神经功能损伤提出新的机制与治疗靶点,为改善这一临床重症的治疗策略提供理论基础。

围术期脑卒中的发生风险和死亡率较非围术期脑卒中更高，而且大多数患者无法在脑缺血的急性期（缺血发生后数小时内）获得缺血部位再通再关注治疗，因此临床上对围术期脑卒中急性期的治疗存在很大限制。. Dab1是神经发育期引导星形胶质细胞在神经血管单元（NVU）结构中正确定位的关键蛋白，因此我们认为它可能在卒中后NVU重建过程中也同样具有重要作用。我们的研究发现Dab1在小鼠脑缺血后第3天和体外糖氧剥夺（OGD）后24小时脑血管内皮细胞中表达增加，而敲减Dab1基因加重了小鼠卒中后第3天的神经病理损伤，并抑制了梗死周围区域血管的再生，提示了我们Dab1蛋白的激活在卒中后亚急性期血管修复中的重要作用。接下来我们使用胫骨骨折内固定模型证明围术期因素会加重小鼠卒中后的神经损伤并扩大梗死面积，并发现骨折手术上调了小鼠外周单核巨噬细胞中MIF的含量，随后使用外周单核巨噬细胞MIF条件性敲除小鼠，我们证明了单核巨噬细胞中的MIF通过抑制脑内皮细胞中Dab1表达加重卒中后第3天小鼠神经病理损伤并扩大了脑梗死面积，梗死周围区域的血管再生也因此受损。今后的研究我们将探索Dab1是否通过促进循环内皮祖细胞在脑血管内皮上的黏附和迁移来发挥其卒中后亚急性期对NVU的修复功能。. 本研究着眼于更长远的有效干预时间窗，研究脑卒中后数天（亚急性期）的NVU的修复过程具有重要科学意义，相关机制目前知之甚少，我们的研究成果可为治疗围术期脑卒中提供新的思路。

内容获取失败，请点击重试