T细胞靶向稳定核酸脂质纳米粒用于体内产生白介素-6分泌功能缺失的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872812
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    闫志强
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    H3408.药剂学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) are quite effective in the treatment of leukemia, but there are still two limitations: complicated in vitro preparation and cytokine release syndrome (CRS). This project aims to prepare a drug delivery system composed by CD19-CAR and interleukin-6 short hairpin RNA (IL-6 shRNA) integrated gene plasmid loaded stable nucleic acid lipid particles (SNALP) functionalized with CD3 single chain antibody (scFv) (CD19-CAR/IL-6 shRNA@SNALP-CD3 scFv). The nanoparticles can be targeted to T cells by CD3 scFv mediatation, and CD19-CAR/IL-6 shRNA integrated gene plasmid can enter cell nucleus and be stably transfected in T cells by nuclear localization signaling sequence mediation. Then CAR-T cells without the function of IL-6 secretion can be produced, which can specifically kill CD19 overexpressed leukemia tumor cells and decreased the IL-6 induced CRS, thereby improved the safety of CAR-T therapy. In this project, we solve the problems of CAR-T therapy by means of pharmaceutics. The CAR-T cells can be directly produced in vivo, avoiding the complicated in vitro preparation. This project provides a novel, convenient and safe implementation for CAR-T therapy, which can further promote the clinical application of CAR-T.
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗白血病效果优异，但仍存在两大局限：复杂的体外制备流程和细胞因子释放综合征（CRS）。本项目拟构建一种CD3单链抗体（scFv）修饰的包载白介素-6短发夹RNA（IL-6 shRNA）和CD19-CAR组合基因质粒的稳定核酸脂质纳米粒（SNALP）递药系统（CD19-CAR/IL-6 shRNA@SNALP-CD3 scFv），以期在CD3 scFv介导下靶向至T细胞，所包载CD19-CAR/IL-6 shRNA组合基因质粒由核定位肽介导入核并稳定转染，产生IL-6分泌功能缺失的CD19-CAR-T，靶向杀伤CD19高表达白血病肿瘤细胞，同时降低IL-6引起的CRS，提高安全性。本项目利用药剂学手段解决CAR-T存在的问题，在体内直接产生CAR-T，避免复杂的体外制备流程，为CAR-T治疗提供一种新颖、便捷、安全的实施方案，可进一步推进CAR-T临床应用。

结项摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成功。然而，其临床应用仍存在两个限制：传统CAR-T细胞复杂的体外制备流程和细胞因子释放综合征（CRS）。在本研究中，我们构建了一个CD3抗体修饰的脂质纳米粒系统，装载了含有白细胞介素6短发夹RNA（IL-6 shRNA）和CD19-CAR（AntiCD3-LNP/CAR 19+shIL6）组合基因质粒，使该LNP能通过CD3抗体的介导靶向并转染T细胞，在体内将T细胞转化为IL-6敲减的CAR-T细胞，从而杀伤CD19高表达的白血病肿瘤细胞，同时减少IL-6引起的CRS。体内实验表明，AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6在体内能稳定转染T细胞，产生CAR-T杀伤肿瘤，并且CAR-T细胞可持续存在超过90天。该LNP显著延长了白血病模型小鼠的存活时间，达到与传统CAR-T相当的治疗效果。同时，给药小鼠的IL-6的表达被沉默，有助于减少CRS，提高CAR-T治疗的安全性。该方法避免了CAR-T复杂的体外制备流程，破除了限制CAR-T临床应用的关键瓶颈，极大提高了CAR-T技术的便捷性，有助于进一步促进CAR-T的临床应用。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（7）
Monitoring the in vivo siRNA release from lipid nanoparticles based on the fluorescence resonance energy transfer principle.
基于荧光共振能量转移原理监测脂质纳米粒子的体内 siRNA 释放
  • DOI：
    10.1016/j.ajps.2022.11.003
  • 发表时间：
    2023-01
  • 期刊：
    ASIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    10.2
  • 作者：
    Sun, Lei;Zhang, Jinfang;Zhou, Jing-e;Wang, Jing;Wang, Zhehao;Luo, Shenggen;Wang, Yeying;Zhu, Shulei;Yang, Fan;Tang, Jie;Lu, Wei;Wang, Yiting;Yu, Lei;Yan, Zhiqiang
  • 通讯作者：
    Yan, Zhiqiang
Nanoengineered Neutrophils as a Cellular Sonosensitizer for Visual Sonodynamic Therapy of Malignant Tumors
纳米工程中性粒细胞作为细胞声敏剂用于恶性肿瘤的视觉声动力治疗
  • DOI：
    10.1002/adma.202109969
  • 发表时间：
    2022-03-01
  • 期刊：
    ADVANCED MATERIALS
  • 影响因子：
    29.4
  • 作者：
    Sun, Lei;Zhou, Jing-e;Yan, Zhiqiang
  • 通讯作者：
    Yan, Zhiqiang
Amorphous Manganese Dioxide Coated Polydopamine Nanoparticles for Acid-Sensitive Magnetic Resonance Imaging-Guided Tumor Photothermal Therapy
非晶态二氧化锰包覆聚多巴胺纳米粒子用于酸敏感磁共振成像引导肿瘤光热治疗
  • DOI：
    10.1166/jbn.2019.2806
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOMEDICAL NANOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Liu, Yang;Xu, Jiaojiao;Yu, Lei
  • 通讯作者：
    Yu, Lei
Hepatic macrophage targeted siRNA lipid nanoparticles treat non-alcoholic steatohepatitis
肝巨噬细胞靶向siRNA脂质纳米粒子治疗非酒精性脂肪性肝炎
  • DOI：
    10.1016/j.jconrel.2022.01.038
  • 发表时间：
    2022-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Zhou, Jing-E;Sun, Lei;Yan, Zhiqiang
  • 通讯作者：
    Yan, Zhiqiang
Controllable hydrogen release for gas-assisted chemotherapy and ultrasonic imaging of drug-resistant tumors
用于气体辅助化疗和耐药肿瘤超声成像的可控氢气释放
  • DOI：
    10.1016/j.cej.2021.129917
  • 发表时间：
    2021-04-24
  • 期刊：
    CHEMICAL ENGINEERING JOURNAL
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Wang, Yeying;Liu, Yang;Yan, Zhiqiang
  • 通讯作者：
    Yan, Zhiqiang

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其他文献

Generating process model collections
生成流程模型集合
  • DOI：
    10.1007/s10270-015-0497-6
  • 发表时间：
    2015-10
  • 期刊：
    Software & Systems Modeling
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    闫志强;Remco Dijkman;Paul Grefen
  • 通讯作者：
    Paul Grefen
水稻‘热研2号’ב贵9B’RIL群体柱头外露率的QTL定位
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    分子植物育种
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王忠妮;罗秦欢;吴娴;龙思芳;闫志强;张习春;朱速松
  • 通讯作者：
    朱速松
基于任务最短跟随距离矩阵的流程模型行为相似性算法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪抒浩;闻立杰;魏代森;王建民;闫志强
  • 通讯作者：
    闫志强
EDDS对Cd胁迫下三叶鬼针草生长和抗氧化酶系统及Cd积累的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    农业环境科学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨波;陈银萍;柯昀琪;闫志强;余沛东;师小平
  • 通讯作者：
    师小平
降水格局对科尔沁沙地三种草本植物凋落物分解的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    草业学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗永清;岳祥飞;李玉强;赵学勇;丁杰萍;闫志强
  • 通讯作者：
    闫志强

其他文献

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闫志强的其他基金

脂质纳米粒介导的在体嵌合抗原受体NK（CAR-NK）细胞免疫疗法
  • 批准号：
    82373813
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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