TGFβ及APCcdh1-Skp2-p27通路对CML细胞TKI耐药的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81400105
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    王蔷
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Dramatic developments have occurred in fields of chronic myeloid leukemia in past half century, Even so, TKI resistance (including disease progression) remain great challenges for clinical practice and academic research. It’s well established that genomic instability contributes to TKI resistance, but underlying mechanism is poor understood. Recent studies revealed that genomic instability promot TKI resistance, Cdh1 cofactor of anaphase-promoting-complex/cyclosome (APC/C) maintains genomic stability in cancer cells, and TGFβ-induced Skp2 nucleus translocation is critical for TGFβ cytostatic effect that allows physical interaction between Cdh1 and Skp2 and in turn facilitates the Skp2 ubquitylation by Cdh1/APC. Our previous studies have shown lower-expression of Cdh1 correlates with TKI resistance and the secondary chromosome aberrations in CML, furthermore, APC/C cofactor Cdh1 plays a critical role in protecting genomic stability in CML-BC. Based on recent development and our previous studies, we suppose that Cdh1-Skp2-p27 pathway regulated by TGFβ might play an important role on genomic instability in CML which resulted as TKI resistance. The project is designed to study the regulation of both Cdh1-Skp2-p27 pathway and TGFβ on the genetic/chromosome instability. It will shed new light on the possibility of intervening CML cells TKI resistance via preventing genomic stability in translation research.
TKI耐药（包括原发耐药和急变）是近年CML研究的难题之一。细胞周期后期促进复合物APC/C辅因子Cdh1可维护基因组稳定性，基因组不稳定促进TKI耐药的发生，且TGFβ通过改变Cdh1及Skp2细胞内定位调控Cdh1的功能，但关于Cdh1-Skp2-p27通路与TGFβ如何共同参与调控CML细胞发生TKI耐药的研究较罕见。我们推测：TGFβ改变Cdh1及Skp2的细胞内定位可能是调控Cdh1-Skp2-p27通路的重要机制，在调控CML基因组不稳定及TKI耐药发生中起关键作用。本项目拟以CML细胞系和原代细胞为研究对象，运用免疫荧光、RNAi/a等方法，双相调控Cdh1表达，研究TGFβ在介导该通路中的作用，探索通过调节Cdh1及TGF β干预TKI耐药的可能，为寻找克服TKI耐药的靶向治疗奠定重要的实验室基础。

结项摘要

随着TKI耐药成为CML患者治疗的瓶颈，近年问世的asciminib (ABL001)作为一种ABL1/ABL2/BCR-ABL1络氨酸激酶抑制剂展示出了其显著的优势，在近期针对难治/复发Ph阳性白血病患者的临床试验中(NCT02081378)，ABL001有很好的疗效。但临床试验数据及体外试验数据显示仍然有部分患者或CML细胞株出现耐药现象，于是，我们对于ABL001耐药机制展开了进一步的研究，研究结果表明其耐药原因可能有两个方面：第一、上调了ABCG2药物泵的表达，使得细胞内的有效药物浓度下降；第二、在十四酰结合位点及其附近出现了BCR-ABL1突变。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mechanisms of resistance to the BCR-ABL1 allosteric inhibitor asciminib.
BCR-ABL1变构抑制剂阿西米尼的耐药机制
  • DOI：
    10.1038/leu.2017.264
  • 发表时间：
    2017-12
  • 期刊：
    Leukemia
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Qiang W;Antelope O;Zabriskie MS;Pomicter AD;Vellore NA;Szankasi P;Rea D;Cayuela JM;Kelley TW;Deininger MW;O'Hare T
  • 通讯作者：
    O'Hare T

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中药香附的化学成分研究
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    王蔷;段文兰;段云凤;易春蝶;曾广智;尹俊林
  • 通讯作者：
    尹俊林
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    尹俊林
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    洪葵

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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