FGFR3多肽激活剂对关节软骨细胞功能的调控及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001390
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    金旻
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

骨性关节炎是一种最常见的骨骼退行性疾病，目前仍缺乏有效的治疗手段。多肽因其具有分子量小、空间结构简单、免疫原性相应较低的优点，成为开发治疗骨性关节炎新型药物的首选。基于FGFR3缺失将导致骨性关节炎，我们利用噬菌体展示技术，以FGFR3蛋白为靶标从噬菌体随机12肽库中筛选与FGFR3具有较高亲和力的多肽。初步研究结果发现提示这些多肽可能激活FGFR3及其下游信号。本项目拟在前期研究的基础上，对相关多肽与FGFR3受体结合特异性、与FGFR3受体结合部位加以分析；深入研究它们对软骨细胞增殖、分化的作用，并在体外及在体骨性关节炎模型上检测多肽对FGFR3活性的调节以及对骨性关节炎的作用及机制，为防治骨性关节炎的多肽药物开发提供理论基础和实验依据。

结项摘要

FGFR3在骨骼发育和骨骼疾病发生中发挥重要作用。FGFR3不同结构域的功能增强型突变可引起多种人类软骨发育障碍性侏儒（ACH、HCH、TD） ，FGFR3功能降低导致蜘蛛人综合症（骨骼过度生长）。将FGFR3作为靶标，以期通过调节FGFR3活性防治FGFR3相关的骨骼疾病。. 本课题中，我们以具有天然活性的FGFR3蛋白为靶标，利用噬菌体生物筛选技术从噬菌体随机12肽文库中经过三轮“亲和-洗脱-扩增”生物淘选，筛选得到14种与FGFR3具有较高亲和力的12肽。我们挑选其中重复率最高的多肽P3进行研究。Elisa检测发现P3与FGFR3的胞外段结合。P3可抑制FGFR3自身的酪氨酸激酶磷酸化，抑制ATDC5细胞中FGFR3下游信号ERK磷酸化水平。 进一步发现P3促进ATDC5细胞的增殖和分化，P3还可缓解FGF2对ATDC5细胞增殖和分化的抑制作用。体外跖骨培养实验显示P3可缓解体外培养的TDⅡ小鼠骨骼的生长阻滞。在体注射P3可使胚胎期致死的TDⅡ小鼠存活，并改善了TDⅡ小鼠颅底软骨、胸廓、生长板及肺脏的异常表型。 以上结果提示多肽P3可能是抑制FGFR3活性的新型多肽，可望作为预防和治疗FGFR3相关骨骼发育不良的先导多肽。我们还发现筛选得到的其他多肽与P3 之间也存在极高的同源性，共同序列为：TLGxLL （x 为不同氨基酸残基）。我们前期合成共同序列TLGQLL（核心多肽Core1），进一步研究Core1 对软骨细胞的作用。结果发现Core1 与FGFR3的胞外段结合，Core1 对FGFR3 下游的MAPK 信号通路中信号分子ERK、p38及Jnk 的磷酸化水平均有明显的抑制作用。Core1 促进ATDC5 细胞的增殖，Core1可缓解体外培养的ACH 小鼠骨骼的生长障碍。以上实验结果提示，TLGxLL 这一重复率极高的公共基序可能是多肽与FGFR3 作用的关键序列。. 本课题按计划完成，发表SCI论文2篇，获授权专利3项，培养研究生2名。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cross-talk between FGF and other cytokine signalling pathways during endochondral bone development
软骨内骨发育过程中 FGF 与其他细胞因子信号通路之间的串扰
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Cell Biol. Int.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Min Jin;Xiaolan Du;Lin Chen
  • 通讯作者：
    Lin Chen
A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia
一种新型 FGFR3 结合肽抑制 FGFR3 信号传导并逆转模仿人类致死性发育不良的小鼠的致死表型
  • DOI：
    10.1088/1367-2630/13/7/075008
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Hum Mol Genet
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Chen Lin;Yu Ying;Qi Huabing;Xie Yangli;Su Nan;Wang Xiaofeng;Tan Qiaoyan;Luo Fengtao;Zhu Ying
  • 通讯作者：
    Zhu Ying

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其他文献

体外培养条件下毛囊bulge细胞分
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    第三军医大学学报，2006,28(9):892-895
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林森;杨恬;曾益军;金旻;向明明。
  • 通讯作者：
    向明明。
我国与森林植被和水资源有关的环
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    林业科学研究，16(6):739－747。2003
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王彦辉;金旻;于澎涛
  • 通讯作者：
    于澎涛
小鼠胚胎瘤来源细胞系 ATDC5 的体外软骨分化诱导研究 .
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国骨质疏松杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    金旻;陈林
  • 通讯作者：
    陈林
大鼠生长期触须毛囊干细胞中FGF-
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    第三军医大学学报.2006；28（9）: 913-915
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    金旻;杨恬等
  • 通讯作者：
    杨恬等

其他文献

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FGFR3经生长板骨骼干细胞诱发软骨发育不全的作用和机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    54 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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